Основные результаты многоцентрового неинтервенционного ретроспективного исследования терапии иксабепилоном в рутинной клинической практике у пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы при неэффективности предшествующей терапии NIRMA

Химиотерапия является неотъемлемой частью лекарственного лечения пациенток с метастатическим раком молочной железы (мРМЖ) независимо от биологического подтипа опухоли, а наличие большого числа эффективных опций лекарственного лечения позволяет значимо увеличить продолжительность жизни. Интенсивная неоадъювантная и адъювантная химио ± таргетная терапия, а также предлеченность по поводу метастатической формы болезни могут значительно снизить эффективность последующих линий химиотерапии (ХТ), что затрудняет выбор лечебных опций. Именно поэтому результаты современных наблюдательных исследований реальной клинической практики представляют собой исключительную ценность. Иксабепилон – полусинтетический аналог эпотилона В, применяемый при местнораспространенном или метастатическом РМЖ при неэффективности предшествующей терапии.

Цель данного исследования – оценить эффективность и переносимость иксабепилона в монорежиме и в комбинациях с химиоили таргетными препаратами в реальной клинической практике в РФ.

Методы. В многоцентровое неинтервенционное ретроспективное исследование терапии иксабепилоном в рутинной клинической практике у пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы при неэффективности предшествующей терапии NIRMA (CLO1418141) включена 101 пациентка, получавшая иксабепилон в монотерапии и в составе различных комбинаций в 1-й и последующих линиях терапии с 01.01.2021 по 31.12.2023 в 15 онкологических учреждениях РФ. Первичная задача оценить выживаемость без прогрессирования болезни (ВБП/PFS).

Результаты. Медиана линий предшествующей терапии по поводу метастатического заболевания составила 3. Проводилась терапия иксабепилоном в монорежиме (n=58), в комбинации с капецитабином (n=30) или в комбинации с трастузумабом (n=13). Медиана ВБП составила 5,77 мес [95 % ДИ 5,31–6,07]. Частота объективного ответа составила 35,64 % (36/101), включая 1 полную и 35 частичных регрессий. Контроль заболевания у интенсивно предлеченных пациенток с мРМЖ достиг 84,16 % (84/101). Нежелательные явления (НЯ) любой степени тяжести зарегистрированы в 25,74 % случаев. Основными нежелательными явлениями при использовании иксабепилона были нейтропения и периферическая полинейропатия. Ни в одном случае токсичность не привела к досрочному прекращению лечения или летальному исходу. У больных с прогрессированием мРМЖ после антрациклинов и таксанов комбинация иксабепилона с капецитабином или иксабепилона с трастузумабом демонстрирует чрезвычайно высокие показатели контроля заболевания в современной реальной клинической практике (РКП). Монотерапия иксабепилоном является вариантом выбора при прогрессировании РМЖ после антрациклинов, таксанов и капецитабина.

1. Артамонова Е. В. Лекарственное лечение метастатического рака молочной железы, Рак молочной железы: руководство для врачей / под ред. Д. А. Рябчикова, А. В. Петровского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2023. 400 с.: ил. DOI: 10.33029/9704–7400–0BRC-2023-1-400, ISBN 978-5-9704-7499-0. С. 251–278.

2. Rugo H, Mayer I, Conte P. et al. Prevalence of PIK3CA mutations in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor-2-negative advanced breast cancer from the SOLAR-1 trial [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res. 2019; 79 (13 Suppl): Abstract nr CT142.

3. Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E. et al. Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) in patients (pts) with PIK3CA-mutated (mut) hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC) previously treated with cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDKi) + aromatase inhibitor (AI): BYLieve study results. J Clin Oncol. 2020; 38 (Suppl. 15): Abstract 1006.

4. Hamdy Azim, Nagi S. El Saghir, Yoon-Sim Yap, Yesim Eralp, Seock-Ah Im, Singh Malwinder, Hikmat Abdel-Razeq, Sudeep Gupta, Elena Artamonova, Julie Rihani, Teresa Delgar Alfaro, Jiwen Wu, Huilin Hu, Melissa Gao, Yen-Shen Lu. RIGHT Choice Visceral crisis Subgroup Analysis. Ann Oncol. 2023; 34: S 350–S 351, 402P DOI: 10.1016/j.annonc.2023.09.579 https://www.esmo.org/meeting-calendar/esmo-congress-2023/abstracts

5. Артамонова Е. В., Владимирова Л. Ю., Жукова Л. Г., Орлова Р. В., Карабина Е. В., Коваленко Е. И., Жихорев Р. С., Ногина Е. Н., Тюгина Я. А., Шкрадюк А. В., Юкальчук Д. Ю. Промежуточные данные исследования PROSPERITY проспективного наблюдательного исследования по оценке клинических исходов, схем лечения и характеристик пациенток с HR+/HER2-распространенным РМЖ, получающих лечение с применением препарата рибоциклиб, препарата алпелисиб, эндокринной терапии или химиотерапии в условиях рутинной клинической практики в России. Газета RUSSCO. 2023; 3: 11–12.

6. Swain S, Baselga J., Kim S. et al. Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. New England J med. 372 (2015): 724–734. DOI: 10.1016/S1470–2045(19)30863-0

7. Erika Hamilton; Komal Jhaveri; Sherene Loi; Carey Anders; Peter Schmid; Konstantin Penkov; Elena Artamonova; Lyudmila Zhukova; Daniil L. Stroyakovsky; Dinesh Chandra Doval; Rafael Villanueva; Flavia Michelini; Sarat Chandarlapaty; Matt Wilson; Sarice R. Boston; Adam Konpa; Shoubhik Mondal; Fabrice Andre. Abstract PD 18–11: Dose-Expansion Study of Trastuzumab Deruxtecan as Monotherapy or Combined with Pertuzumab in Patients with Metastatic Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive (HER2+) Breast Cancer in DESTINY-Breast07 (DB-07). Cancer Res. 2023; 83 (5_Supplement): PD 18–11. https://doi.org/10.1158/1538–7445.SABCS 22-PD18–1

8. Лубенникова Е. В., Ганьшина И. П., Манукян М. Ш., Тюрин И. Е., Артамонова Е. В. Расширяя возможности терапии HER2-low метастатического рака молочной железы: опыт применения трастузумаба дерукстекана при агрессивном течении люминального HER2-low рака молочной железы. Медицинский совет. 2024; 18 (10): 66–73. https://doi.org/10.21518/ms2024-246

9. Manich C. S., Modi S., Krop I., Park Y. H., Kim S. B., Tamura K. et al. 279P trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC): updated survival results from a phase II trial (DESTINY-Breast01). Annals of Oncology. 2021; 32: S 485–S 486. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.08.562

10. Saura Manich C., S. Modi, I. Krop, Y. H. Park, S. Kim, K. Tamura et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC): Updated survival results from a phase II trial (DESTINY-Breast01). Annals of Oncology. 2021; 32 (suppl_5): S 457–S 515. DOI: 10.1016/annonc/annonc689

11. André F, Hee Park Y, Kim SB, Takano T, Im SA, Borges G. et al. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023; S 0140–6736 (23) 00725-0. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00725-0

12. Тюляндин С. А., Артамонова Е. В., Жигулев А. Н., Жукова Л. Г., Королева И. А., Пароконная А. А., Семиглазова Т. Ю., Стенина М. Б., Фролова М. А. Рак молочной железы. Практические рекомендации RUSSCO. Ч. 1.2. Злокачественные опухоли. 2024; 14 (3 s2): 32–81.

13. Bardia et. al. 2017. J Clin Oncol 35 (19): 2141–2148.

14. Bardia et. al. 2021. NEJM 384 (16): 1529–1541.

15. Rugo et. al. 2022. J Clin Onc 40 (29): 3375–3376.

16. Rugo et. al. 2023. The Lancet 402 (10411): 1423–1433.

17. Датопотамаба дерукстекан

18. Im, S. A., Gennari, A., Park, Y. H., Kim, J. H., Jiang, Z. F., Gupta, S., … & Harbeck, N. (2023). Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. ESMO open. 8 (3): 101541. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.101541

19. ESMO Breast Cancer Pocket Guideline 2024. URL: https://interactiveguidelines.esmo.org/esmo-web-app/toc/index.php?subjectAreaID=8&loadPdf=1

20. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Breast Cancer. Version 5.2024 – October 15, 2024. URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf

21. Fossati R., Confalonieri C., Torri V. et al. Cytotoxic and hormonal treatment of metastatic breast cancer: A systematic review of published randomized trials involving 31,510 women. J Clin Oncol. 1998; 16: 3439–3460.

22. Cardoso F., Bedard Ph. L., Winer E. P. et al. International Guidelines for Management of Metastatic Breast Cancer: Combination vs Sequential Single-Agent Chemotherapy. J Natl Cancer Inst. 2009; 101: 1174–1181.

23. O’Shaughnessy J., Miles D., Vukelja S. et al. Superior Survival with Capecitabine Plus Docetaxel Combination Therapy in Anthracycline-Pretreated Patients with Advanced Breast Cancer: Phase III Trial Results. J Clin Oncol. 2002; 15: 2812–2823.

24. Albain K. S., Nag S., Calderillo-Ruiz G. et al. Global phase III study of gemcitabine plus paclitaxel (GT) vs. paclitaxel (T) as frontline therapy for metastatic breast cancer (MBC): First report of overall survival (abstract 510). Proc. ASCO. 2004; 23: 5 (abstract 510).

25. Martin M., Ruiz A., Munoz M. et al. Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine monotherapy in patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes: final results of the phase III Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM) trial. Lancet Oncol. 2007; 8 (3): 219–225.

26. В. Ф. Семиглазов, П. В. Криворотько, Т. Ю. Семиглазова, Е. В. Артамонова, А. С. Артемьева и соавт. I Cанкт-Петербургский международный консенсус по диагностике и лечению рака молочной железы «Белые ночи 2024». Вопросы онкологии.

27. Fojo AT, Menefee M. Microtubule targeting agents: basic mechanisms of multidrug resistance (MDR). Semin Oncol. 2005; 32: S 3–8.

28. Orr GA, Verdier-Pinard P, McDaid H, Horwitz SB. Mechanisms of Taxol resistance related to microtubules. Oncogene. 2003; 22: 7280–95.

29. Paradiso A, Mangia A, Chiriatti A. et al. Biomarkers predictive for clinical efficacy of taxol-based chemotherapy in advanced breast cancer. Ann Oncol. 2005; 16 (Suppl. 4): iv14–19.

30. Martello LA, Verdier-Pinard P, Shen HJ. et al. Elevated levels of microtubule destabilizing factors in a Taxol-resistant/dependent A549 cell line with an β-tubulin mutation. Cancer Res. 2003; 63: 1207–13.

31. Kamath K, Wilson L, Cabral F. et al. Beta III-tubulin induces paclitaxel resistance in association with reduced effects on microtubule dynamic instability. J Biol Chem. 2005; 280: 12902–7.

32. Kavallaris M, Burkhart CA, Horwitz SB, Antisense oligonucleotides to class III beta-tubulin sensitize drug-resistant cells to Taxol. Br J Cancer. 1999; 80: 1020–25.

33. Kowalski RJ, Giannakakou P, Hamel E. Activities of the microtubule-stabilizing agents epothilones A and B with purified tubulin and in cells resistant to paclitaxel (TaxolR). J Biol Chem. 1997; 272: 2534–41.

34. McDaid HM, Mani S, Shen HJ et al. Validation of the pharmacodynamics of BMS-247550, an analogue of epothilone B, during a phase I clinical study. Clin Cancer Res. 2002; 8: 2035–43.

35. Lee JJ, Swain SM. Development of novel chemotherapeutic agents to evade the mechanisms of multidrug resistance (MDR). Semin Oncol. 2005; 32: S 22–6.

36. Roche H, Yelle L, Cognetti F. et al. Phase II clinical trial of ixabepilone (BMS-247550), an epothilone B analog, as first-line therapy in patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracycline chemotherapy. J Clin Oncol. 2007; 25: 3415–20.

37. Denduluri N, LowJA, Lee JJ. et al. Phase II trial of ixabepilone, an epothilone B analog, in patients with metastatic breast cancer previously untreated with taxanes. J Clin Oncol. 2007; 25: 3421–7.

38. Low JA, Wedam SB, Lee JJ. et al. Phase II clinical trial of ixabepilone (BMS-247550), an epothilone B analog, in metastatic and locally advanced breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 2726–34.

39. Thomas E, Tabernero J, Fornier M. et al. Phase II clinical trial of ixabepilone (BMS-247550), an epothilone b analog, in patients with taxane-resistant metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2007; 25: 3399–406.

40. Perez EA, Lerzo G, Pivot X. et al. Efficacy and safety of ixabepilone (BMS-247550) in a phase II study of patients with advanced breast cancer resistant to an anthracycline, a taxane, and capecitabine. J Clin Oncol. 2007; 25: 3407–3414.

41. Thomas ES, Gomez HL, Li RK. et al. Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment. J Clin Oncol. 2007; 25: 5210–7.

42. Hortobagyi GN, Perez E, Vdoljak E et al. Analysis of overall survival among patienys with metastatic breast cancer receiving either ixabepilone plus capecitabine or capecitabine alone and review of results from two randomized phase III trials. ASCO Breast. 2008,– Аbstr. 186.

43. Jassem J, Fein L, Karwal M. et al. Ixabepilon plus capecitabine in advanced breast cancer patients with early relapse after adjuvant anthracyclines and taxanes: a pooled subset analysis of two phase III stadies. The Breast. 2012; 21: 89–94.

44. https://adilet.zan.kz/rus/docs/H16EV000078

45. https://www.definitivehc.com/resources/glossary/real-world-data-real-world-evidence

46. https://www.ispor.org/heor-resources/about-heor/top-10-heor-trends