Клинические случаи применения иммунотерапии пембролизумабом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и высоким уровнем экспрессии PD-L1 в первой линии терапии

В Российской Федерации рак легкого является наиболее часто диагностируемым злокачественным новообразованием среди мужчин и четвертым в структуре заболеваемости среди женщин, также занимая лидирующую позицию в структуре смертности [1]. Немелкоклеточный рак (НМРЛ) составляет около 80 % всех опухолей легкого. В свою очередь, в структуре НМРЛ наиболее распространенными типами являются аденокарцинома (50 %) и плоскоклеточный рак легкого (30 %). Появление препаратов, основанных на блокировании иммунных контрольных точек, в частности PD-1 и PD-L1, изменило подходы к лечению НМРЛ. В настоящее время определение оптимальной тактики лечения для опухолей без активирующих мутаций основано на предсказании чувствительности опухоли к иммунотерапии. Оценка уровня экспрессии PD-L1 позволяет разделить пациентов с НМРЛ на несколько групп с различной чувствительностью к современным ингибиторам иммунных контрольных точек. Так, выделяют три группы: с негативной (≤ 1 %), промежуточной (1–49 %) и высокой (≥ 50 %) экспрессией PD-L1. К последней относятся 23–28 % пациентов с распространенной формой НМРЛ независимо от гистологической формы опухоли [3]. Есть также основания предполагать, что в ближайшее время будет выделена подгруппа больных с ультравысокой экспрессией (> 75 %) PD-L1, у которой ожидается достигнуть максимального преимущества при назначении моноиммунотерапии. Пембролизумаб был одобрен для лечения распространенного НМРЛ с высоким уровнем экспрессии (PD-L1 ≥ 50 %) при отсутствии мутаций EGFR/ALK в первой линии терапии после публикации результатов рандомизированного клинического исследования III фазы KEYNOTE-024. В этом исследовании в группе монотерапии пембролизумабом медиана общей выживаемости составила 30,0 месяца по сравнению с 14,2 месяца при использовании стандартной платиносодержащей терапией [5]. Эти данные легли в основу регистрации первого безцитостатического режима у пациентов с НМРЛ без активирующих мутаций. Последующее исследование KEYNOTE-042 стало попыткой оценки эффекта пембролизумаба в более широкой группе пациентов – с позитивным уровнем экспрессии PD-L1 (PD-L1≥ 1 %; ≥ 20 %; ≥ 50 %). В целом результаты исследования оказались позитивными, однако многие авторы обратили внимание на то, что наибольший эффект от моноиммунотерапии пембролизумабом получают пациенты с высоким уровнем экспрессии PD-L1. Медиана общей выживаемости в данном исследовании составила 20,0 месяца в группе пембролизумаба и 12,2 месяца в группе химиотерапии для всех пациентов вне зависимости от PD-L1 статуса. В статье представлены два клинических случая применения ингибитора PD-L1 пембролизумаба у больных немелкоклеточным раком легкого и высоким уровнем экспрессии PD-L1.

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4. DOI: 10.3322/caac.21660. Epub ahead of print. PMID: 33538338.

2. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Brest A, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975–2016, National Cancer Institute. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2016, based on November 2018 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2019.

3. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, Gottfried M, Peled N, Tafreshi A, Cuffe S, O’Brien M, Rao S, Hotta K, Leiby MA, Lubiniecki GM, Shentu Y, Rangwala R, Brahmer JR; KEYNOTE-024 Investigators. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1 -Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 10; 375 (19): 1823–1833. DOI: 10.1056/NEJMoa1606774. Epub 2016 Oct 8. PMID: 27718847.

4. Aguilar EJ, Ricciuti B, Gainor JF, Kehl KL, Kravets S, Dahlberg S, Nishino M, Sholl LM, Adeni A, Subegdjo S, Khosrowjerdi S, Peterson RM, Digumarthy S, Liu C, Sauter J, Rizvi H, Arbour KC, Carter BW, Heymach JV, Altan M, Hellmann MD, Awad MM. Outcomes to fist-line pembrolizumab in patients with non-small-cell lung cancer and very high PD-L1 expression. Ann Oncol. 2019 Oct 1; 30 (10): 1653–1659. DOI:10.1093/annonc/mdz288. PMID: 31435660.

5. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, Gottfried M, Peled N, Tafreshi A, Cuffe S, O’Brien M, Rao S, Hotta K, Vandormael K, Riccio A, Yang J, Pietanza MC, Brahmer JR. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50 % or Greater. J Clin Oncol. 2019 Mar 1; 37 (7): 537–546. DOI: 10.1200/JCO.18.00149. Epub 2019 Jan 8. PMID: 30620668.

6. Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, Kowalski DM, Cho BC, Turna HZ, Castro G Jr, Srimuninnimit V, Laktionov KK, Bondarenko I, Kubota K, Lubiniecki GM, Zhang J, Kush D, Lopes G; KEY-NOTE-042 Investigators. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1 -expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEY-NOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2019 May 4; 393 (10183): 1819–1830. DOI: 10.1016/S0140–6736(18)32409–7. Epub 2019 Apr 4. PMID: 30955977.

7. Yang K, Li J, Sun Z, Zhao L, Bai C. Retreatment with immune checkpoint inhibitors in solid tumors: a systematic review. Ther Adv Med Oncol. 2020; 12: 1758835920975353. Published 2020 Nov 27. DOI: 10.1177/1758835920975353.

8. Continuous Versus 1 -Year Fixed-Duration Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 153, David M. Waterhouse, Edward B. Garon, Jason Chandler, Michael McCleod, Maen Hussein, Robert Jotte, Leora Horn, Davey B. Daniel, George Keogh, Ben Creelan, Lawrence H. Einhorn, Justin Baker, Samer Kasbari, Petros Nikolinakos, Sunil Babu, Felix Couture, Natasha B. Leighl, Craig Reynolds, George Blumenschein Jr, Vijay Gunuganti, Ang Li, Nivedita Aanur, and David R. Spigel, Journal of Clinical Oncology 2020 38: 33, 3863–3873.

9. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, Gottfried M, Peled N, Tafreshi A, Cuffe S, O’Brien M, Rao S, Hotta K, Vandormael K, Riccio A, Yang J, Pietanza MC, Brahmer JR. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50 % or Greater. J Clin Oncol. 2019 Mar 1; 37 (7): 537–546. DOI: 10.1200/JCO.18.00149. Epub 2019 Jan 8. PMID: 30620668.

10. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, Esteban E, Felip E, De Angelis F, Domine M, Clingan P, Hochmair MJ, Powell SF, Cheng SY, Bischoff HG, Peled N, Grossi F, Jennens RR, Reck M, Hui R, Garon EB, Boyer M, Rubio-Viqueira B, Novello S, Kurata T, Gray JE, Vida J, Wei Z, Yang J, Raftopoulos H, Pietanza MC, Garassino MC; KEYNOTE-189 Investigators. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 May 31; 378 (22): 2078–2092. DOI: 10.1056/NEJMoa1801005. Epub 2018 Apr 16. PMID: 29658856.