Субпопуляционный состав опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов при люминальном раке молочной железы и его влияние на эффективность неоадъювантной химиотерапии

Опухоль (тумор)-инфильтрирующие лимфоциты (ТИЛ) играют ключевую роль в формировании противопухолевого иммунитета и, как показали исследования, могут являться одним из маркеров эффективности лечения и прогноза течения онкологического заболевания. Целью нашего исследования было изучение субпопуляционного состава лимфоидного инфильтрата при раннем люминальном раке молочной железы у пациентов, получавших неоадъювантную химиотерапию (НАХТ), и его влияние на достижение полного ответа на лечение. Материалы и методы. В исследование были включены 24 пациентки, получавшие антрациклин-таксансодержащую предоперационную химиотерапию. Субпопуляционный состав ТИЛ оценивался в образцах кор-биопсии до начала НАХТ у всех больных, после лечения оценка производилась на послеоперационном материале. Анализ осуществлялся методом проточной цитофлуориметрии. Проведена клинико-иммунологическая оценка по следующим семи субпопуляциям лимфоцитов: CD3⁺, CD3⁺CD4⁺, CD3⁺CD8⁺, CD4⁺CD127⁺CD25⁺, CD3CD19⁺, CD3CD16⁺CD56⁺, CD3⁺CD16⁺CD56⁺. Результаты. Частота полного патоморфоза составила 16,7 %. Выявлено, что исходный уровень до лечения CD45⁺, CD3⁺, CD3⁺CD4⁺, CD8⁺, CD8⁺CD3⁺, CD19⁺, CD4⁺CD25⁺CD127⁺, CD3-CD16⁺CD56⁺, CD3⁺CD16⁺CD56⁺ -лимфоцитов не различался в зависимости от стадии заболевания (II или III), подтипа опухоли (люминальный А/В) и уровня Ki-67 (до 20, 20-39, 40 и более). Корреляций между Ki-67 и содержанием ТИЛ также не обнаружено. При проведении регрессионного анализа выявлено, что только уровень CD3⁺, CD3⁺CD8⁺ и CD19⁺ являлся значимым фактором достижения полной патоморфологической регрессии (р = 0,005). При выделении эмпирической узкой подгруппы, которая характеризовалась высоким содержанием (выше или равно медиане) CD3⁺, CD3⁺CD8⁺ и низким (ниже медианы) - CD19⁺ (четыре наблюдения) частота полного паморфоза достигла 75 %. Вывод. Таким образом, исходное содержание в опухоли Т-лимфоцитов (CD3⁺, CD3⁺CD8⁺) и В-лимфоцитов (CD19⁺), не зависящее от стадии заболевания, подтипа опухоли, индекса пролиферативной активности, явилось предиктором высокой чувствительности к неоадъювантной химиотерапии и связанной с этим большей частотой полного патоморфоза.

1. Schreiber R. D., Old L. J., Smyth M. J. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion // Science 201. Vol. 331. P. 1565-1570.

2. Balch C. M., Riley L. B., Bae Y. J., Salmeron M. A., Platsoucas C. D., von Eschen-bach A., Itoh K. Patterns of human tumor-infiltrating lymphocytes in 120 human cancers. Arch Surg. 1990. Vol. 125. P. 200-205.

3. Tan AH, Goh SY, Wong SC, Lam KP. T helper cell-specific regulation of inducible costimulator expression via distinct mechanisms mediated by T-bet and GATA-3. J Biol Chem. 2008; 283 (1): 128-36.

4. Mahmoud SM, Lee AH, Paish EC et al. The prognostic significance of B lymphocytes in invasive carcinoma of the breast. Breast Cancer Res Treat 2012; 132: 545-553.

5. Ankita Singh Rathore, Madhu Mati Goel, Annu Makker, et al. Is the Tumor Infiltrating Natural Killer Cell (NK-TILs) Count in Infiltrating Ductal Carcinoma of Breast Prognostically Significant? Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15 (8): 3757-61.

6. GalonJ, Angell HK, Bedognetti D et al. The continuum of cancer immunosurveillance: prognostic, predictive, and mechanistic signatures. Immunity 2013; 39: 11-26.

7. S. E. Stanton, S. Adams, M. L. Disis et al. Variation in the incidence and magnitude of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer subtypes: a systematic review, JAMA Oncol. 2 (10) (2016). 1354-1360.

8. C. Denkert, S. Loibl, A. Noske et al., Tumor-associated lymphocytes as an independent predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer, J. Clin. Oncol. 28 (1) (2010)/ 105-113.

9. Denkert C., von Minckwitz G., Darb-Esfahani S., Lederer B. et al. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. Lancet Oncol. 2018. Vol. 19-P. 40-50.

10. Lee HJ, Seo JY, Ahn JH, Ahn SH, Gong G. Tumor-associated lymphocytes predict response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients. J Breast Cancer 2013; 16: 32-9.

11. Ono M, Tsuda H, Shimizu C, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes are correlated with response to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2012; 132: 793-805.

12. West NR, Milne K, Truong PT, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes predict response to anthracycline-based chemotherapy in estrogen receptor-negative breast cancer. Breast Cancer Res 2011; 13: R 126.

13. Cortazar P, Zhang L, Untch M, Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014 Jul 12; 384 (9938): 164-72, Spring L., et al. AASR Annual Meeting 2016, abstr.1439.

14. Seo AN, Lee HJ, Kim EJ, et al. Tumour-infiltrating CD8+ lymphocytes as an independent predictive factor for pathological complete response to primary systemic therapy in breast cancer. Br J Cancer 2013; 109: 2705-13.

15. AS Rathore, S Kumar, R Konwar, et al. Presence of CD3+ Tumor Infiltrating Lymphocytes Is Significantly Associated With Good Prognosis in Infiltrating Ductal Carcinoma of Breast. Indian J Cancer. Jul-Sep 2013; 50 (3): 239-44.

16. Ankita Singh Rathore, Sandeep Kumar, Rituraj Konwar, et al. CD3+, CD4+ & CD8+ Tumour Infiltrating Lymphocytes (TILs) Are Predictors of Favourable Survival Outcome in Infiltrating Ductal Carcinoma of Breast. Indian J Med Res. 2014 Sep; 140 (3): 361-9.

17. Brown JR, Wimberly H, Lannin DR, Nixon C, Rimm DL, Bossuyt V. Multiplexed quantitative analysis of CD3, CD8, and CD20 predicts response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Clin Cancer Res. 2014; 20 (23): 5995-6005.