Влияние мутации BRAF на выживаемость пациентов с метастатическим колоректальным раком в зависимости от вида хирургического и лекарственного лечения

Введение. Метастатический колоректальный рак (мКРР) остается одной из ведущих причин онкологической смертности. Мутации гена BRAF (преимущественно V600E) встречаются у 5–10% больных и ассоциированы с агрессивным течением, низкой эффективностью стандартной химиотерапии и неблагоприятным прогнозом. В российской популяции частота BRAF-мутаций составляет около 5,17%. Актуальной задачей является оценка влияния мутационного статуса, в частности BRAF, на результаты различных лечебных подходов при мКРР.
Цель. Оценить медиану общей выживаемости (ОВ) пациентов с мКРР в зависимости от наличия мутаций RAS и BRAF, а также проанализировать эффективность хирургических вмешательств и вариантов лекарственной терапии в данных молекулярных подгруппах.
Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ данных 342 пациентов с мКРР, пролеченных в Ярославской областной клинической онкологической больнице. Молекулярно-генетический профиль распределился следующим образом: «дикий тип» (отсутствие мутаций RAS/BRAF) – 149 наблюдений, мутации RAS – 173, мутации BRAF – 20. Лечебные группы включали: I – симптоматическую терапию (28,9%, n=99), II – резекцию первичной опухоли (44,7%, n=153), III – паллиативные операции (15,8%, n=54), IV – комбинированную резекцию первичного очага и метастазов печени (10,6%, n=36). В качестве терапии третьей линии применялись режимы FOLFOX + таргетный препарат (ТП), FOLFIRI + ТП, регорафениб и иные схемы.
Результаты. Медиана ОВ составила: в группе «дикого типа» – 29 мес., при мутациях RAS – 26 мес. (p=0,28252), при мутациях BRAF – 12 мес. (p<0,001). Наилучшие показатели выживаемости достигнуты при выполнении резекции первичной опухоли (группа II) – 33 мес. (95% ДИ 26,8–37,2), тогда как в группе симптоматической терапии медиана ОВ не превышала 16 мес. (95% ДИ 10,2–21,8; p<0,001). Дополнительная резекция метастазов печени (группа IV) не обеспечила статистически значимого прироста ОВ по сравнению с изолированным удалением первичного очага (p=0,55254). Среди режимов третьей линии наибольшая медиана ОВ зарегистрирована при использовании FOLFOX + ТП – 42 мес. (95% ДИ 28,5–55,5), что превосходило результат регорафениба (31 мес.; p=0,012).
Выводы. Мутация BRAF V600E является независимым предиктором крайне неблагоприятного прогноза при мКРР (медиана ОВ 12 мес.). Хирургическое удаление первичной опухоли значимо улучшает выживаемость во всех молекулярных подгруппах. Оптимальной стратегией третьей линии для пациентов с мутациями RAS/BRAF представляется реиндукция режима FOLFOX в комбинации с таргетной терапией.

1. Ширяев Н.П., Чепоров С.В., Малашенко В.Н., Кесельман Ю.А., Акимова А.Е., Милафетнова В.В. Оценка общей выживаемости пациентов с метастатическим раком толстой кишки в зависимости от выбора лечения, локализации первичного очага и статуса мутации генов RAS // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2023; 31 (1): 109–118. DOI: 10.17816/PAVLOVJ108986

2. Федянин М.Ю., Эльснукаева Х. Х.-М., Демидова И. А., Строяковский Д. Л., Шелыгин Ю.А., Цуканов А.С. и др. Колоректальный рак с мутацией в гене BRAF в Российской Федерации: эпидемиология и клинические особенности. Результаты многоцентрового исследования // Медицинский совет. 2021; (4): 48–56. DOI: 10.21518/2079–701X-2021–4S-52–63

3. Старостин Р.А., Гатауллин Б.И., Валитов Б.Р., Гатауллин И. Г. Колоректальный рак: эпидемиология ифакторы риска // Поволжский онкологический вестник. 2021. № 4 (48). С. 48–56. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/kolorektalnyy-rakepidemiologiya-i-faktory-riska.

4. Казаченко Е. А., Шубин В. П., Отставнов С. С., Цуканов А. С., Хомяков Е. А. Статус генов RAS/BRAF у пациентов с колоректальным раком (обзор литературы) // Колопроктология. 2024; 23 (3): 112–125. DOI: 10.33878/2073-7556-2024-23-3-112-125

5. Zhu G., Pei L., Xia H., Tang Q., Bi F. Role of oncogenic KRAS in the prognosis, diagnosis and treatment of colorectal cancer. Molecular Cancer. 2021; 20: 143. DOI: 10.1186/s12943-021-01441-4

6. Grassi E., Corbelli J., Papiani G., Barbera M.A., Gazzaneo F., Tamberi S. Current therapeutic strategies in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer. Frontiers in Oncology. 2021; 11: 601722. DOI: 10.3389/fonc.2021.601722

7. Ou K, Liu X, Ma X, Yang L. Development and validation of a clinical prognostic model for BRAF V600Emutated colorectal cancer patients based on pathological stage, microsatellite status and primary tumor site. Front Oncol. 2024; 14: 1461237. DOI: 10.3389/fonc.2024.1461237

8. Xu T, Li J, Wang Z, Cao Y, Wei W, Gong Y, et al. Real-world treatment and outcomes of patients with metastatic BRAF mutant colorectal cancer. Cancer Med. 2023; 12 (9): 10473–10484. DOI: 10.1002/cam4.5783

9. Colombo A, Cordio S, Porretto CM. Immune checkpoint inhibitors in BRAF mutated metastatic colorectal cancer: A review. Int J Gastrointest Interv. 2024; 13 (3): 74–81. DOI: 10.18528/ijgii240030

10. Kopetz S, Yoshino T, Van Cutsem E, Eng C, Kim TW, Wasan HS, et al. Encorafenib, cetuximab and chemotherapy in BRAF-mutant colorectal cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2025; 31 (3): 901–908. DOI: 10.1038/s41591-024-03443-3

11. Elez E, Yoshino T, Shen L, Lonardi S, Van Cutsem E, Eng C, et al. Encorafenib, cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-mutated colorectal cancer. N Engl J Med. 2025; 392 (24): 2425–2437. DOI: 10.1056/NEJMoa2501912

12. Fakih MG, Salvatore L, Esaki T, Modest DP, Lopez-Bravo DP, Taieb J, et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023; 389 (23): 2125–2139. DOI: 10.1056/NEJMoa2308795

13. Napolitano S, Ciardiello D, Cioli E, Martinelli E, Troiani T, Zampino MG, et al. BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer: Current advances in personalized treatment and future perspectives. Cancer Treat Rev. 2025; 134: 102905. DOI: 10.1016/j.ctrv.2025.102905

14. Abdelgadir O, Kuo Y-F, Khan MF, Okorodudu AO, Cheng Y-W, Dong J. Mortality outcome associated with specific KRAS, NRAS, and BRAF hot-spot mutations in metastatic colorectal cancer patients: A retrospective cohort study. Diagnostics. 2025; 15 (5): 590. DOI: 10.3390/diagnostics15050590

15. Cheporova MS, Cheporov SV, Tryakin AA. The choice of treatment for chemorefractory colon cancer. Malignant Tumours. 2023; 13 (3):5 6–63. DOI: 10.18027/2224-5057-2023-13-3-56-63

16. Shubin VP, Shelygin YuA, Achkasov SI, Sushkov OI, Ponomarenko AA, Arzamastseva AI, Tsukanov AS. Influence of somatic mutations of KRAS, NRAS, BRAF and microsatellite instability status on survival of colorectal cancer patients with peritoneal carcinomatosis. Sib J Oncol. 2020; 19 (5): 61–67. DOI: 10.21294/1814-4861-2020-19-5-61-67

17. Tabernero J, Grothey A, Van Cutsem E, Yaeger R, Wasan HS, Yoshino T, et al. Encorafenib plus cetuximab as a new standard of care for previously treated BRAF V600E–mutant metastatic colorectal cancer: updated survival results and subgroup analyses from the BEACON study. J Clin Oncol. 2021; 39 (4):2 73–284. DOI: 10.1200/JCO.20.02088

18. Кит О.И., Тимошкина Н.Н., Гвалдин Д.Ю., Солдаткина Н.В., Геворкян Ю.А. Клинические случаи метастатического колоректального рака, ассоциированные с мутациями A146V, A59G гена KRAS // Сеченовский вестник. 2023; 14 (2): 49–56. DOI: 10.47093/2218–7332.2023.14.2.49–56