Сравнительный анализ моделей медикаментозного остеонекроза челюстей в эксперименте на грызунах. Обзор литературы

Бисфосфонаты и деносумаб являются эффективными антирезорбтивными препаратами, которые включены в клинические рекомендации по лечению остеопороза, а также метастатического поражения костей скелета у онкологических пациентов, как в нашей стране, так и за рубежом. Их применение оправдано с целью лечения и профилактики патологических переломов, гиперкальциемии, хронического болевого синдрома. Серьезным осложнением применения антирезорбтивных препаратов является остеонекроз челюстей. Развитие данного осложнения успешно подтверждено в экспериментах на грызунах, сведения о которых проанализированы с использование баз данных PubMed и eLIBRARY.RU. Моделирование медикаментозного остеонекроза челюстей является важным этапом изучения данной проблемы и позволяет отследить звенья патогенеза, возможности диагностики, лечения и профилактики. В обзоре проведен анализ различных нюансов эксперимента по моделированию медикаментозного остеонекроза челюстей на грызунах – выбор препарата и его комбинаций с потенцирующими веществами, применение различных хирургических триггеров, авторская интерпретация полученных результатов с точки зрения общеупотребительной терминологии и стадирования медикаментозного остеонекроза челюстей, а также результаты различных видов исследования полученных образцов тканей. Основной вопрос реализации подобных экспериментов – подбор дозировки золедроновой кислоты – также подробно рассмотрен в данной статье. Многообразие различных подходов исследователей к воспроизведению остеонекроза челюстей на фоне применения антирезорбтивных средств является свидетельством упорной работы многочисленных лабораторий различных стран мира и подтверждает, что данная проблема далека от решения. Стандартизированная модель медикаментозного остеонекроза челюстей на грызунах, которая точно отражала бы клинические условия, на сегодняшний день не разработана.

1. Bedogni A., Mauceri R., Fusco V., Bertoldo F., Bettini G., Di Fede O., Lo Casto A., Marchetti C., Panzarella V., Saia G., Vescovi P., Campisi G. Italian position paper (SIPMO-SICMF) on medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ). Oral Dis. 2024;30(6):3679–3709. https://doi.org/10.1111/odi.14887.

2. Ruggiero S.L., Dodson T.B., Aghaloo T., Carlson E.R., Ward B.B., Kademani D. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons’ Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws-2022 Update. J. Oral Maxillofac. Surg. 2022; 80(5): 920-943. https://doi.org/10.1016/j.joms.2022.02.008

3. Limones A., Sáez-Alcaide L.M., Díaz-Parreño S.A., Helm A., Bornstein M.M., Molinero-Mourelle P. Medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ) in cancer patients treated with denosumab VS. zoledronic acid: A systematic review and meta-analysis. Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal. 2020;25(3):326–336. https://doi.org/10.4317/medoral.23324.

4. Marx R.E. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J. Oral Maxillofac. Surg. 2003;61(9):1115–1117. https://doi.org/10.1016/s0278-2391(03)00720-1.

5. Merck Favorably Resolves FOSAMAX® (alendronate sodium) ONJ litigation (The company’s statement on the official website), 2013. URL: https://www.merck.com/news/merck-favorably-resolves-fosamax-alendronate-sodium-onj-litigation/ (accessed 26.11.2025).

6. Спевак Е.М., Христофорандо Д.Ю., Иванюта С.О., Спевак Р.С., Бодулина Н.А. Терминология и классификация медикаментозного остеонекроза челюстей (обзор). – Клиническая стоматология. 2023;26(2):76–85. https://doi.org/10.37988/1811-153X_2023_2_76.

7. Bolette A., Lecloux G., Rompen E., Albert A., Kerckhofs G., Lambert F. Influence of induced infection in medication-related osteonecrosis of the jaw development after tooth extraction: A study in rats. J. Craniomaxillofac. Surg. 2019;47(2):349–356. https://doi.org/10.1016/j.jcms.2018.08.011.

8. Soundia A., Hadaya D, Esfandi N, Gkouveris I, Christensen R, Dry SM, Bezouglaia O, Pirih F, Nikitakis N, Aghaloo T, Tetradis S. Zoledronate Impairs Socket Healing after Extraction of Teeth with Experimental Periodontitis. J. Dent. Res. 2018;97(3):312–320. https://doi.org/10.1177/0022034517732770.

9. Barba-Recreo P., Del Castillo Pardo de Vera J.L., Georgiev-Hristov T., Ruiz Bravo-Burguillos E., Abarrategi A., Burgueño M., García-Arranz M. Adipose-derived stem cells and platelet-rich plasma for preventive treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw in a murine model. J. Craniomaxillofac. Surg. 2015;43(7):1161–1168. https://doi.org/10.1016/j.jcms.2015.04.026.

10. DE Ponte F.S., Catalfamo L., Micali G., Runci M., Cutroneo G., Vermiglio G., Centofanti A., Rizzo G. Effect of bisphosphonates on the mandibular bone and gingival epithelium of rats without tooth extraction. Exp. Ther. Med. 2016;11(5): 1678–1684. https://doi.org/10.3892/etm.2016.3168.

11. Kolpakova M.E., Zubarevа A.A., Artamonova T.D., Lisovskaya E.K., Chefu S.G., Yagmurov O.D., Yaremenko A.I., Vlasov T.D. Experimental model of osteonecrosis of the jaw in rats treated with zoledronic acid. Br. J. Oral Maxillofac. Surg. 2017; 55(2):156–159. https://doi.org/10.1016/j.bjoms.2016.10.006.

12. Zandi M., Dehghan A., Malekzadeh H., Janbaz P., Ghadermazi K., Amini P. Introducing a protocol to create bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw in rat animal model. J. Craniomaxillofac. Surg. 2016;44(3):271–278. https://doi.org/10.1016/j.jcms.2015.12.010.

13. Нестеров А.А., Снигур Г.П., Ефимов Ю.В., Михальченко Д.В., Сурин С.С. Экспериментальное моделирование остеонекроза нижней челюсти. Волгоградский научно-медицинский журнал. 2019;2:32–34.

14. Elsayed R., Abraham P., Awad M.E., Kurago Z., Baladhandayutham B., Whitford G.M., Pashley D.H., McKenna C.E., Elsalanty M.E. Removal of matrix-bound zoledronate prevents post-extraction osteonecrosis of the jaw by rescuing osteoclast function. Bone. 2018;110:141–149. https://doi.org/10.1016/j.bone.2018.01.030.

15. Ikedaa H., Yoshigab D., Kokabuc S., Ariyoshid W., Tsurushimab H., Sakaguchib O., Tanakab J., Kanekoa J., Habua M., Sasaguria M., Jimie E., Nishiharad T., Yoshiokab I., Tominagaa K. Evaluation of therapeutic effects of teriparatide in a rat model of zoledronic acidinduced bisphosphonate-related osteonecrosis. J. Oral Maxillofac. Surg. Med. Pathol. 2019; 31(5): 333–341. https://doi.org/10.1016/j.ajoms.2019.03.001.

16. Бибик Е.Ю., Моисеева И.Я., Павлюченко А.А., Собко Д.С., Бибик И.В. Модель развития бисфосфонат-ассоциированного остеомиелита нижней челюсти в эксперименте с лабораторными крысами. Бюллетень медицинской науки. 2024;3(35):39–46. https://doi.org/10.31684/25418475-2024-3-39.

17. Yu W., Su J. The effects of different doses of teriparatide on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw in mice. Oral Dis. 2020;26(3):609–620. https://doi.org/10.1111/odi.13275.

18. Rao N.J., Wang J.Y., Yu R.Q., Leung Y.Y., Zheng L.W. Role of Periapical Diseases in Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws. Biomed Res Int. 2017; 2017: 1560175. https://doi.org/10.1155/2017/1560175.

19. Biguetti C.C., De Oliva A.H., Healy K., Mahmoud R.H., Custódio I.D.C., Constantino D.H., Ervolino E., Duarte M.A.H., Fakhouri W.D., Matsumoto M.A. Medication-related osteonecrosis of the jaws after tooth extraction in senescent female mice treated with zoledronic acid: Microtomographic, histological and immunohistochemical characterization. PLoS One. 2019;14(6):0214173. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0214173.

20. Soundia A., Hadaya D., Esfandi N., de Molon R.S., Bezouglaia O., Dry S.M., Pirih F.Q., Aghaloo T., Tetradis S. Osteonecrosis of the jaws (ONJ) in mice after extraction of teeth with periradicular disease. Bone. 2016;90:133–141. https://doi.org/10.1016/j.bone.2016.06.011.

21. Kozutsumi R., Kuroshima S., Kaneko H., Sasaki M., Ishisaki A., Sawase T. Zoledronic Acid Deteriorates Soft and Hard Tissue Healing of Murine Tooth Extraction Sockets in a Dose-Dependent Manner. Calcif Tissue Int. 2022;110(1):104–116. https://doi.org/10.1007/s00223-021-00890-9.

22. Córdova L.A., Guilbaud F., Amiaud J., Battaglia S., Charrier C., Lezot F., Piot B., Redini F., Heymann D. Severe compromise of preosteoblasts in a surgical mouse model of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw. J. Craniomaxillofac. Surg. 2016;44(9):1387–1394. https://doi.org/10.1016/j.jcms.2016.07.015.

23. Zhao N., Li Q.X., Wang Y.F., Qiao Q., Huang H.Y., Guo C.B., Guo Y.X. Anti-angiogenic drug aggravates the degree of anti-resorptive drug-based medication-related osteonecrosis of the jaw by impairing the proliferation and migration function of gingival fibroblasts. BMC Oral Health. 2023;23(1):330. https://doi.org/10.1186/s12903-023-03034-7.

24. Kim T., Kim S., Song M., Lee C., Yagita H., Williams D.W., Sung E.C., Hong C., Shin K.H., Kang M.K., Park N.H., Kim R.H. Removal of Pre-Existing Periodontal Inflammatory Condition before Tooth Extraction Ameliorates Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw-Like Lesion in Mice. Am. J. Pathol. 2018;188(10):2318–2327. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2018.06.019

25. Du W., Yang M., Kim T., Kim S., Williams D.W., Esmaeili M., Hong C., Shin K.H., Kang M.K., Park N.H., Kim R.H. Indigenous microbiota protects development of medication-related osteonecrosis induced by periapical disease in mice. Int. J. Oral Sci. 2022;14(1):16. https://doi.org/10.1038/s41368-022-00166-4.

26. Soma T., Iwasaki R., Sato Y., Kobayashi T., Nakamura S., Kaneko Y., Ito E., Okada H., Watanabe H., Miyamoto K., Matsumoto M., Nakamura M., Asoda S., Kawana H., Nakagawa T., Miyamoto T. Tooth extraction in mice administered zoledronate increases inflammatory cytokine levels and promotes osteonecrosis of the jaw. J. Bone Miner. Metab. 2021;39(3):372–384. https://doi.org/10.1007/s00774-020-01174-2.

27. Мостовой С.О., Шульгин В.Ф., Пешков М.В. Патоморфологическое исследование побочных эффектов воздействия аминобисфосфонатов на нижнечелюстную кость лабораторных белых крыс. Клиническая и экспериментальная морфология. 2017;1(21);41–47.

28. López-Jornet P., Camacho-Alonso F., Molina-Miñano F., Gómez-García F., Vicente-Ortega V. An experimental study of bisphosphonate-induced jaws osteonecrosis in Sprague-Dawley rats. J. Oral Pathol. Med. 2010;39(9):697–702. https://doi.org/doi:10.1111/j.1600-0714.2010.00927.x

29. Косач Г.А., Петросян А.Л., Ойсиева К.Ш., Кутукова С.И., Зубарева А.А., Чефу С.Г., Яременко А.И., Власов Т.Д. Оценка микроциркуляции пародонта, челюсти после введения антирезорбтивного препарата в эксперименте. Проблемы стоматологии, 2021(3):69–76. https://doi.org/10.18481/2077-7566-21-17-3-69-76.

30. Park K.M., Lee N., Kim J., Kim H.S., Park W. Preventive effect of teriparatide on medication-related osteonecrosis of the jaw in rats. Sci Rep. 2023;13(1):15518. https://doi.org/10.1038/s41598-023-42607-y.

31. Bi Y., Gao Y., Ehirchiou D., Cao C., Kikuiri T., Le A., Shi S., Zhang L. Bisphosphonates cause osteonecrosis of the jaw-like disease in mice. Am J Pathol. 2010;177(1):280–290. https://doi.org/10.2353/ajpath.2010.090592.

32. Шекунова Е.В., Ковалева М.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Выбор дозы препарата для доклинического исследования: межвидовой перенос доз. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2020;10(1):19–28. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-1-19-28.

33. Aguirre J.I., Castillo E.J., Kimmel D.B. Preclinical models of medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ). Bone. 2021;153:116–184. https://doi.org/10.1016/j.bone.2021.116184.

34. Kimoto A., Tanaka M., Nozaki K., Mori M., Fukushima S., Mori H., Shiroya T., Nakamura T. Intermittent minodronic acid treatment with sufficient bone resorption inhibition prevents reduction in bone mass and strength in ovariectomized rats with established osteopenia comparable with daily treatment. Bone. 2013;55(1):189–197. https://doi.org/10.1016/j.bone.2013.02.013.

35. Seedor J.G., Quartuccio H.A., Thompson D.D. The bisphosphonate alendronate (MK-217) inhibits bone loss due to ovariectomy in rats. J. Bone Miner. Res. 1991;6(4):339–346. https://doi.org/10.1002/jbmr.5650060405.

36. Gasser J.A., Ingold P., Venturiere A., Shen V., Green J.R. Long-term protective effects of zoledronic acid on cancellous and cortical bone in the ovariectomized rat. J. Bone Miner. Res. 2008;23(4):544–551. https://doi.org/10.1359/jbmr.071207.

37. Watkins M.P., Norris J.Y., Grimston S.K., Zhang X., Phipps R.J., Ebetino F.H., Civitelli R. Bisphosphonates improve trabecular bone mass and normalize cortical thickness in ovariectomized, osteoblast connexin43 deficient mice. Bone. 2012;51(4):787–794. https://doi.org/10.1016/j.bone.2012.06.018.

38. Петросян А.Л. Влияние накопительного эффекта золедроновой кислоты на состояние микроциркуляции в пародонте крысы. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2024;23(2);84–89. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2024-23-2-84-89.

39. Marino K.L., Zakhary I., Abdelsayed R.A., Carter J.A., O’Neill J.C., Khashaba R.M., Elsalanty M., Stevens M.R., Borke J.L. Development of a rat model of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ). J. Oral Implantol. 2012;38:511–518. https://doi.org/10.1563/AAID-JOI-D-11-00057.

40. Aguirre J.I., Akhter M.P., Kimmel D.B., Pingel J.E., Williams A., Jorgensen M., Kesavalu L., Wronski T.J. Oncologic doses of zoledronic acid induce osteonecrosis of the jaw-like lesions in rice rats (Oryzomys palustris) with periodontitis. J. Bone Miner. Res. 2012;27(10):2130–2143. https://doi.org/10.1002/jbmr.1669.

41. Петросян А.Л., Зубарева А.А., Ягмуров О.Д., Чефу С.Г., Кутукова С.И., Молокова В.А., Косач В.Д., Косач Г.А., Косач С.А., Яременко А.И., Власов Т.Д. Применение сулодексида для профилактики медикаментозного остеонекроза нижней челюсти крысы. Российская стоматология. 2020;13(1):3–11. https://doi.org/10.17116/rosstomat2020130113.

42. Castillo E.J., Jiron J.M., Croft C.S., Freehill D.G., Castillo C.M., Kura J., Yarrow J.F., Bhattacharyya I., Kimmel D.B., Aguirre J.I. Intermittent parathyroid hormone enhances the healing of medication-related osteonecrosis of the jaw lesions in rice rats. Front Med (Lausanne). 2023;10:1179350. https://doi.org/10.3389/fmed.2023.1179350.

43. Delfrate G., Mroczek T., Mecca L.E.A., Andreis J.D., Fernandes D., Lipinski L.C., Claudino M., Franco G.C.N. Effect of pentoxifylline and α-tocopherol on medication-related osteonecrosis of the jaw in rats: Before and after dental extraction. Arch. Oral Biol. 2022;137:105397. https://doi.org/10.1016/j.archoral-bio.2022.105397.

44. Cavalcante R.C., Tomasetti G. Pentoxifylline and tocopherol protocol to treat medication-related osteonecrosis of the jaw: A systematic literature review. J. Craniomaxillofac. Surg. 2020;48(11):1080–1086. https://doi.org/10.1016/j.jcms.2020.09.008.

45. Vitale M., Corrêa M.G., Ervolino E., Cirano F.R., Ribeiro F.V., Monteiro M.F., Casati M.Z., Pimentel S.P. Resveratrol for preventing medication-related osteonecrosis of the jaws in rats. Oral Dis. 2024;30(3):1462–1474. https://doi.org/10.1111/odi.14544.

46. Adachi N., Ayukawa Y., Yasunami N., Furuhashi A., Imai M,. Sanda K., Atsuta I., Koyano K. Preventive effect of fluvastatin on the development of medication-related osteonecrosis of the jaw. Sci Rep. 2020;10(1):5620. https://doi.org/10.1038/s41598-020-61724-6.

47. Nakagawa T., Tsuka S., Aonuma F., Nodai T., Munemasa T., Tamura A., Mukaibo T., Kondo Y., Masaki C., Hosokawa R. Effects of metformin on the prevention of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw-like lesions in rats. J. Prosthodont. Res. 2021;65(2):219–224. https://doi.org/10.2186/jpr.JPOR_2019_629.