Основные про- и антивоспалительные цитокины при ревматоидном артрите: взаимосвязи и патогенетическое значение

   В патогенезе ревматоидного артрита (РА) важную роль играет дисбаланс продукции про- и антивоспалительных цитокинов.

   Цель исследования. Определение у больных РА в развернутой стадии заболевания концентрации и частоты повышения в сыворотке крови про- и антивоспалительных цитокинов, оценка взаимосвязи между ними, клинико-лабораторной активностью заболевания и аутоантителами.

   Материалы и методы. Обследовано 154 больных РА (41 мужчина и 113 женщин) среднего возраста (56,0 [50,0; 64,0] лет), длительностью заболевания (9,4 [3,0; 13,0] года), серопозитивных 129 (83,8 %) по IgM ревматоидному фактору (РФ) и/или 106 (68,8 %) антителам к циклическим цитруллинированным пептидам (АЦЦП) с умеренной или высокой (DAS 28-СОЭ – 5,40 [4,65; 6,00]) активностью заболевания. Определяли в сыворотке крови концентрацию интерлейкинов (ИЛ), фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерферона-γ (ИНФ-γ) и растворимого CD 40 лиганда (sCD 40L) мультиплексной технологией.

   Результаты. У больных РА концентрация ИЛ-6, ИЛ-23, ИЛ-31, ИЛ-33 и ИНФ-γ была достоверно выше, а значения ФНО-α – значимо ниже, чем в контроле. Уровни ИЛ-1β, ИЛ-17A, ИЛ-17F, ИЛ-25 и sCD 40L не отличались от доноров. Значения ИЛ-10 были достоверно выше, чем у доноров, а ИЛ-4 не имели различий с контролем. При РА частота повышения ИЛ-33 составила 87,0 %, ИЛ-6 – 51,6 %, ИЛ-31 – 48,1 %, ИЛ-17F – 46,1 %, ИЛ-23 – 42,9 % и ИНФ-γ – 39,0 %, ИЛ-17A – 29,9 %, ИЛ-1β – 26,6 %, ФНО-α – 23,4 %, ИЛ-25 – 11,7 % и sCD 40L 3,2 % больных. Гиперпродукция ИЛ-33 достоверно преобладала над другими цитокинами (p < 0,001). Повышенные значения ИЛ-10 выявлены у 16,2 %, а ИЛ-4 – у 12,3 % больных. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов, кроме ИЛ-25 и sCD 40L, достоверно превалировала над ИЛ-4 и ИЛ-10. Выявлены корреляции провоспалительных цитокинов между собой и с ИЛ-4 и ИЛ-10. Высокие значения ИЛ-33 ассоциировались только с ИЛ-31. Концентрации ИЛ-4 и ИЛ-10 достоверно коррелировали между собой. Установлены связи концентрации ИЛ-6 с DAS 28-СОЭ, CDAI и SDAI; ИЛ-25 и sCD 40L – с CDAI и SDAI; ИЛ-17A и ИЛ-33 – с SDAI; ИЛ-4 и ИЛ-10 – с CDAI и SDAI; ИЛ-31 и ИЛ-33 – с СРБ; ФНО-α и ИНФ-γ – с СОЭ; ИЛ-17A – и IgM РФ и АЦЦП; ИЛ-31 и ИНФ-γ – с IgM РФ. ИЛ-4 и ИЛ-10 положительно коррелировали с IgM РФ, а ИЛ-4 – отрицательно с АЦЦП.

   Выводы. У больных РА в развернутую стадию заболевания наблюдается дисбаланс продукции про- и антивоспалительных цитокинов с преобладанием выработки ИЛ-33. Несмотря на наличие тесных взаимосвязей между цитокинами, имеют место существенные различия между ними в ассоциациях с клиническими индексами, лабораторными показателями активности болезни и аутоантителами.

1. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016; 388 (10055): 2023–2038. DOI: 10.1016/S 0140-6736 (16) 30173-8

2. Насонов Е. Л. Современная концепция аутоиммунитета в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2023; 61 (4): 397–420. DOI: 10.47360/1995-4484-2023-397-420

3. Gao Y, Zhang Y, Liu X. Rheumatoid arthritis: pathogenesis and therapeutic advances. MedComm. 2024; 5 (3): e509. DOI: 10.1002/mco2.509

4. Sivalingam SP, Thumboo J, Vasoo S, Thio ST, Tse C, Fong KY. In vivo pro- and anti-inflammatory cytokines in normal and patients with rheumatoid arthritis. Ann Acad Med Singap. 2007; 36 (2): 96–9.

5. Новиков А. А., Александрова Е. Н., Герасимова А. Н., Черкасова М. В., Каратеев Д. Е. и соавт. Многопараметрический анализ биомаркеров в лабораторной диагностике раннего ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2013; 51 (2): 111–116. DOI: 10.14412/1995-4484-2013-636

6. Ridgley LA, Anderson AE, Pratt AG. What are the dominant cytokines in early rheumatoid arthritis? Curr Opin Rheumatol. 2018; 30 (2): 207–214. DOI: 10.1097/BOR.0000000000000470

7. Новиков А. А., Александрова Е. Н., Лукина Г. В. Особенности цитокинового профиля при ревматоидном артрите. Альманах клинической медицины. . 2019; 47 (5): 393–9. DOI: 10.18786/2072-0505-2019-47-058

8. Livshits G, Kalinkovich A. Hierarchical, imbalanced pro-inflammatory cytokine networks govern the pathogenesis of chronic arthropathies. Osteoarthritis Cartilage. 2018; 26 (1): 7–17. DOI: 10.1016/j.joca.2017.10.013

9. Liu R, Wang F, Luo X, Yang F, Gao J. et al. The immunomodulatory of interleukin-33 in rheumatoid arthritis : A systematic review. Clin Immunol. 2024; 265: 110264. DOI: 10.1016/j.clim.2024.110264

10. Cicuttini FM, Byron KA, Maher D, Wootton AM, Muirden KD, Hamilton JA. Serum IL-4, IL-10 and IL-6 levels in inflammatory arthritis. Rheumatol Int. 1995; 14 (5): 201–6. DOI: 10.1007/BF00262298

11. Saxena A, Khosraviani S, Noel S, Mohan D, Donner T, Hamad AR. Interleukin-10 paradox: A potent immunoregulatory cytokine that has been difficult to harness for immunotherapy. Cytokine. 2015 Jul; 74 (1): 27–34. DOI: 10.1016/j.cyto.2014.10.031

12. Iwaszko M, Biały S, Bogunia-Kubik K. Significance of Interleukin (IL)-4 and IL-13 in Inflammatory Arthritis. Cells. 2021 Nov 3; 10 (11): 3000. DOI: 10.3390/cells10113000

13. Лапкина Н. А., Баранов А. А., Абайтова Н. Е., Левшин Н. Ю., Речкина О. П. и соавт. ИЛ-31 и ИЛ-33 у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2022; 60 (5): 554–559. DOI: 10.47360/1995-4484-2022-554-559

14. Лапкина Н. А., Баранов А. А., Речкина О. П., Абайтова Н. Е., Золотавкина С. С. и соавт. ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-23 у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2024; 62 (4): 402–407. DOI: 10.47360/1995-4484-2024-402-407

15. Reyes-Castillo Z, Palafox-Sánchez CA, Parra-Rojas I, Martínez-Bonilla GE, del Toro-Arreola S, Ramírez-Dueñas MG, Ocampo-Bermudes G, Muñoz-Valle JF. Comparative analysis of autoantibodies targeting peptidylarginine deiminase type 4, mutated citrullinated vimentin and cyclic citrullinated peptides in rheumatoid arthritis: associations with cytokine profiles, clinical and genetic features. Clin Exp Immunol. 2015; 182 (2): 119–31. DOI: 10.1111/cei.12677

16. Насонов Е. Л. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволюция болезни. Научно-практическая ревматология. 2017; 55 (3): 277–294. DOI: 10.14412/1995-4484-2017-277-294

17. McInnes IB, Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis. Lancet. 2017; 389 (10086): 2328–2337. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31472-1

18. Hitchon CA, Alex P, Erdile LB, Frank MB, Dozmorov I. et al. A distinct multicytokine profile is associated with anti-cyclical citrullinated peptide antibodies in patients with early untreated inflammatory arthritis. J. Rheumatol. 2004; 31 (12): 2336–46.

19. Meyer PW, Hodkinson B, Ally M, Musenge E, Wadee AA. et al. Circulating cytokine profiles and their relationships with autoantibodies, acute phase reactants, and disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Mediators Inflamm. 2010; 2010: 158514. DOI: 10.1155/2010/158514

20. Новиков A. A., Александрова Е. Н., Герасимова А. Н., Каратеев Д. E., Попкова Т. В. и соавт. Применение многопараметрического анализа лабораторных биомаркеров для оценки активности ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2015; 53 (6): 591–5. DOI: 10.14412/1995-4484-2015-591-595

21. Heine G, Drozdenko G, Grün JR, Chang HD, Radbruch A. et al. Autocrine IL-10 promotes human B-cell differentiation into IgM- or IgG-secreting plasmablasts. Eur. J. Immunol. 2014; 44 (6): 1615–21. DOI: 10.1002/eji.201343822

22. Banchereau J. Converging and diverging properties of human interleukin-4 and interleukin-10. Behring Inst Mitt. 1995; 96: 58–77.

23. Danieli MG, Antonelli E, Piga MA, Claudi I, Palmeri D, Tonacci A, Allegra A, Gangemi S. Alarmins in autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2022 Sep; 21 (9): 103142. DOI: 10.1016/j.autrev.2022.103142

24. Баглай Е. О., Дубиков А. И. Тучные клетки – ключевые участники патогенеза иммуновоспалительных заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2015; 53 (2): 182–189. DOI: 10.14412/1995-4484-2015-182-189

25. Kiełbowski K, Stańska W, Bakinowska E, Rusiński M, Pawlik A. The role of alarmins in the pathogenesis of rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and psoriasis. Curr Issues Mol Biol. 2024; 46 (4): 3640–3675. DOI: 10.3390/cimb46040228

26. Rahmati M, Kwesiga MP, Lou J, Tan AL, McDermott MF. Novel Targeted Therapies for Rheumatoid Arthritis Based on Intracellular Signalling and Immunometabolic Changes : A Narrative Review. Front Biosci (Landmark Ed). 2024; 29 (1): 42. DOI: 10.31083/j.fbl2901042