Результаты применения гиалуроновой кислоты различной концентрации у пациентов с остеоартритом коленного сустава I–III стадии в амбулаторной практике

   Введение. Остеоартрит (ОА) коленных суставов является наиболее распространенным заболеванием суставов, поражающим более 80 % людей старше 55 лет. Приоритетным методом лечения ОА коленных суставов считается локальная инъекционная терапия с введением эндопротезов синовиальной жидкости на основе гиалуроновой кислоты, включенная во второй этап алгоритма ESCEO 2019 г., а также в стандарт оказания специализированной медицинской помощи при гонартрозе (Приказ МЗ № 706н от 27. 10. 2022). В мировой практике наиболее часто используют протезы суставной жидкости, содержащие гиалуроновую кислоту в концентрации 10, 15, 23 мг/мл.

   Цель исследования. Сравнение эффективности применения в амбулаторных условиях гиалуроновой кислоты «Синтесин» 1 % - 2,0 мл, «Синтесин Плюс» 1,5 % - 2,0 мл, «Синтесин Форте» 2,3 % - 3,0 мл (Бионолтра АО, Швейцария) вместе с пероральным применением селективных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у пациентов с остеоартритом (ОА) коленного сустава I–III стадии.

   Материалы и методы. В сравнительное обсервационное исследование эффективности и безопасности инъекционной терапии с внутрисуставным введением препаратов гиалуроновой кислоты были включены 120 пациентов с ОА коленного сустава I–III стадии, ранее не получавших лечение оригинальным препаратом «Синтесин» 1 % - 2,0 мл, «Синтесин Плюс» 1,5 % - 2,0 мл, «Синтесин Форте» 2,3 % - 3,0 мл (Бионолтра АО, Швейцария). Подбор препаратов для лечения пациентов с ОА коленного сустава I–III стадии был осуществлен в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению остеоартрита с учетом возраста и коморбидности пациентов, а также с учетом принятого Консенсуса по применению препаратов гиалуроновой кислоты (Конгресс «Ортобиология», 2024 г.). Из нестероидных противовоспалительных препаратов был выбран целекоксиб по 200 мг в стандартной дозировке 200–400 мг/сут в течение периода от 8 дней до 1 месяца. Группа А (30 человек) – локальное введение «Синтесин» 1 % - 2,0 гиалуроновой кислоты по 3 инъекции в сустав 1 раз в неделю. Группа В (30 человек) – локальное введение «Синтесин Плюс» 1,5 % - 2,0 гиалуроновой кислоты по 2 инъекции в сустав 1 раз в неделю. Группа С (30 человек) – локальное введение «Синтесин Форте» 2,3 % - 3,0 гиалуроновой кислоты однократно. Всем пациентам был назначен целекоксиб 200–400 мг в сутки. Группа сравнения D (30 пациентов с I–III стадией ОА коленного сустава) получали только НПВП (целекоксиб 200–400 мг в сутки). Срок терапии целекоксибом 200–400 мг в сутки во всех группах составлял от 8 дней до 1 месяца (по показаниям, в зависимости от интенсивности болевого синдрома). Общая длительность наблюдения составила 6 месяцев, кратность визитов: на 30, 90 и 180-й дни. Результаты оценивали стандартными методами осмотра. Уровень боли оценивали по визуально-аналоговой шкале, на основании результатов опроса пациентов определяли функциональный индекс WOMAC и индекс Лекена.

   Результаты. В группе А (30 пациентов с I–III стадией ОА коленного сустава без синовита, получали внутрисуставно «Синтесин» 1 % - 2,0 по 3 инъекции в сустав – 1 раз в неделю) выявлено снижение боли на 7-е сутки, НПВП отменен на 8-е сутки при I–II стадии и на 21-е сутки при III стадии (далее НПВП – «по требованию»). Боль по ВАШ через 6 месяцев уменьшилась до 20–25 мм при ОА коленного сустава I–II стадии и до 35–40 мм при III стадии, снижение индекса Лекена через 6 месяцев до 4 и 6–7 баллов соответственно. В группе В (30 пациентов с I–III стадией ОА коленного сустава без синовита получали внутрисуставно «Синтесин Плюс» 1,5 % - 2,0 по 2 инъекции в сустав 1 раз в неделю) выявлено снижение боли – НПВП отменен на 6-е сутки при I–II стадии и на 15-е сутки при III стадии ОА коленного сустава. Боль по ВАШ через 6 месяцев уменьшилась до 20–25 мм при ОА коленного сустава I–II стадии и до 35–40 мм при III стадии (НПВП отменен через 14 дней, далее – «по требованию»), снижение индекса Лекена через 6 месяцев до 4 и 5–6 баллов соответственно. В группе С (30 пациентов с I–III стадией ОА коленного сустава без синовита получали внутрисуставно «Синтесин Форте» 2,3 % - 3,0 однократно) выявлено снижение боли на 3–4-е сутки при I–II стадии (НПВП отменен на 4-е сутки) и на 10-е сутки при III стадии ОА коленного сустава. Боль по ВАШ через 6 месяцев уменьшилась до 15 мм при ОА коленного сустава I–II стадии и до 30 мм при III стадии (НПВП отменен через 10 дней, далее – «по требованию»), снижение индекса Лекена через 6 месяцев до 3 и 5 баллов соответственно. В группе D 30 пациентов с I–III стадией ОА коленного сустава без синовита получали только НПВП (целекоксиб 200–400 мг в сутки). Выявлено снижение боли на 10-е сутки (НПВП отменен на 11-е сутки) при I–II стадии и на 25-е сутки при III стадии (далее НПВП – «по требованию»). Боль по ВАШ через 6 месяцев уменьшилась до 35 мм при ОА коленного сустава I–II стадии и до 65 мм при III стадии, снижение индекса Лекена через 6 месяцев до 5–6 и 10–12 баллов соответственно.

   Выводы. 1. Препараты гиалуроновой кислоты «Синтесин» 1 % - 2,0, «Синтесин Плюс» 1,5 % - 2,0, «Синтесин Форте» 2,3 % - 3,0 (производство Бионолтра АО, Швейцария) могут использоваться как безопасный и эффективный эндопротез синовиальной жидкости при I–III стадии ОА коленного сустава при недостаточном эффекте от хондропротекторов и НПВП. 2. Рекомендуется амбулаторно использовать выявленные преимущества и возможности локальной инъекционной терапии гиалуроновой кислотой «Синтесин» различной концентрации при всех стадиях ОА коленного сустава. 3. Локальная инъекционная терапия гиалуроновой кислотой «Синтесин» в комбинации с коротким курсом селективного НПВП рекомендуется как преимущественный метод лечения в сравнении с назначением только одного селективного НПВП.

1. Галушко Е. А., Насонов Е. Л. Распространенность ревматических заболеваний в России. Альманах клинической медицины. 2018; 46 (1): 32–39. DOI: 10.18786/2072-0505-2018-46-1-32-39

2. Зборовский А. Б., Фофанова Н. А., Мозговая Е. Э. Ревматические болезни и ревматологическая служба в Южном Федеральном округе: состояние и перспективы. Научно-практическая ревматология. 2007;(3):4–6. Режим доступа: https://rsp.ima-press.net/rsp/article/viewFile/818/510.

3. Мазуров В. И. (ред.) Клиническая ревматология (руководство для врачей). 2-е изд., перераб. и доп. СПб.: ФОЛИАНТ, 2005. 520 с. Режим доступа: https://djvu.online/file/iiBu9Ieqjfo4B

4. Мазуров В. И. (ред.) Клиническая ревматология (руководство для врачей). 2-е изд., перераб. и доп. СПб.: ФОЛИАНТ; 2005. 520 с. Режим доступа: https://djvu.online/file/iiBu9Ieqjfo4B

5. Галушко Е. А., Большакова Т. Ю., Виноградова И. Б., Иванова О. Н., Лесняк О. М., Меньшикова Л. В., Петрачкова Т. Н., Эрдес Ш. Ф. Структура ревматических заболеваний среди взрослого населения России по данным эпидемиологического исследования (предварительные результаты). Научно-практическая ревматология. 2009; 47 (1): 11–17. DOI: 10.14412/1995-4484-2009-136

6. Насонов Е. Л., Насонова В. А. (ред.). Ревматология : национальное руководство. M.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 720 с. Режим доступа: https://ru.b-ok.cc/book/2167290/d3fa6b

7. Насонов Е. Л., Каратеев А. Е. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. РМЖ. 2006; 14 (25): 1769–1778. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/revmatologiya/

8. Насонов Е. Л. (ред.). Ревматология : клинические рекомендации. 2-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. С. 326–345. Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/RML0311V3.html

9. Шостак Н. А. Остеоартроз-2013 – новые направления в лечении. Фарматека. 2013; 7 (260): 17–22.

10. Зоря В. И., Лазишвили Г. Д., Шпаковский Д. Е. Деформирующий артроз коленного сустава : руководство. М.: Литтерра, 2010. 320 с. Режим доступа: http://library.brkmed.ru/slide/306/.

11. Чичасова Н. В., Имаметдинова Г. Р. Рекомендации по ведению больных остеоартрозом-2014: место препаратов гиалуроновой кислоты. Современная ревматология. 2015; 9 (4): 37–43. Режим доступа: DOI: 10.14412/19967012201543743

12. Насонов Е. Л. (ред.). Ревматология. Российские клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР Медиа, 2020. https://library.mededtech.ru/rest/documents/ ISBN 9785970442616

13. Мазуров В. И., Лесняк О. М. (ред.). Ревматология. Фармакотерапия без ошибок. Руководство. М., 2017. 528 с.

14. Елисеева Л. Н., Карташова С. В., Бледнова А. Ю., Семизарова И. В. Преимущества использования протекторов синовиальной жидкости при гонартрозе. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019; 11 (II): 103–106.

15. Чичасова Н. В. Хондроитин сульфат (Структум) в лечении остеоартроза: патогенетическое действие и клиническая эффективность. РМЖ. 2009; (3): 170. Режим доступа: https://www.rmj.ru/articles/revmatologiya/Hondroitin_sulyfat_Struktum_v_lechenii_osteoartroza_patogeneticheskoe_deystvie_i_klinicheskaya_effektivnosty

16. Насонова В. А., Насонов Е. Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Т. 3. М.: Литтерра, 2003. С. 143–149. Режим доступа: https://b-ok.xyz/book/2427683/75ee9f.

17. Верткин А. Л., Скотников А. С. Коморбидность. Лечащий врач. 2013; (6): 66–69. Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2013/08/15435786

18. Верткин А. Л. Коморбидный пациент. Руководство для практических врачей. М.: Эксмо, 2015. 84 с. Режим доступа: https://www.libfox.ru/637553-arkadiy-vertkin-komorbidnyy-patsient-rukovodstvo-dlya-prakticheskih-vrachey.html

19. Беленький А. Г., Денисов Л. Н., Панасюк Е. Ю., Иониченок Н. Г. и др. Препарат гиалуроновой кислоты «Остенил» для лечения гонартроза. Результаты многоцентрового рандомизированного маскированного годичного исследования. Научно-практическая ревматология. 2005; (6): 49–52. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/qikrot

20. Страхов М. А., Скороглядов А. В. Современные тенденции использования средств, замещающих синовиальную жидкость, на основе связанной гиалуроновой кислоты в лечении пациентов с травмами и заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Вестник травматологии и ортопедии им. Н. Н. Приорова. 2013; 4; 2–6.

21. Amelia: A multi-center descriptive epidemiologic study in a large dataset from the International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research, and overview of the literature; First published: 14 October 2011 doi: 10.1002/ajmg.c.30319

22. Balazs EA, Denlinger JL. Viscosupplementation: a new concept in the treatment of osteoarthritis. J. Rheumatol. 1993; 39: 3–9.

23. McCourt PA. How does the hyaluronan scrap-yard operate? Matrix Biol. 1999; 18: 427–32. DOI: 10.1016/S0945-053X(99)00045-1

24. Frenkel JS. The role of hyaluronan in wound healing. Int Wound J. 2014; 11: 159–63. DOI: 10.1111/j.1742-481X.2012.01057.x

25. Litwiniuk M, Krejner A, Speyrer MS, Gauto AR, Grzela T. Hyaluronic acid in inflammation and tissue regeneration. Wounds. 2016; 28:78–88. Available online at.

26. Liang J, Jiang D, Noble PW. Hyaluronan as a therapeutic target in human diseases. Adv Drug Deliv Rev. 2016; 97: 186–203. DOI: 10.1016/j.addr.2015.10.017

27. Lesley J, Hyman R. CD 44 structure and function. Front Biosci. 1998; 3: d616–d630. DOI: 10.2741/a306

28. Caires R, Luis E, Taberner FJ. et al. Hyaluronan modulates TRPV1 channel opening, reducing peripheral nociceptor activity and pain. Nat. Commun. 2015; 6: 8095. DOI: 10.1038/ncomms9095

29. Ferrari LF, Khomula EV, Araldi D, Levine JD. CD 44 signaling mediates high molecular weight hyaluronan-induced Antihyperalgesia. J. Neurosci. 2018; 38 (2): 308–321. DOI: 10.1523/jneurosci.2695-17.2017

30. Bonet IJM, Araldi D, Khomula EV, Bogen O, Green PG, Levine JD. Mechanisms mediating high-molecular-weight hyaluronan-induced Antihyperalgesia. J. Neurosci. 2020; 40 (34): 6477–6488. DOI: 10.1523/jneurosci.0166-20.2020.

31. Zeng C., Wei J., Li H. et al. Effectiveness and safety of Glucosamine, chondroitin, the two in combination, or celecoxib in the treatment of osteoarthritis of the knee. Sci. Rep. 2015; 18 (5): 16827. DOI: 10.1038/srep16827

32. Suri P. К., Morgenroth D. C., Hunter D. J. Epidemiology of osteoarthritis and associated comorbidities. PM & R. 2012; 4 (5S): 10–19. DOI: 10.1016/j.pmrj.2012.01.007

33. Bellamy N., Campbell J., Robinson V. et al. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; (2): СD 005321. DOI: 10.1002/14651858.CD005321.pub2

34. Bannuru R. R., Osani M. C., Vaysbrot E. E. et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee, hip, and polyarticular osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2019; 27 (11): 1578–1589. DOI: 10.1016/j.joca.2019.06.011

35. Bonet IJM, Araldi D, Khomula EV, Bogen O, Green PG, Levine JD. Mechanisms mediating high-molecular-weight hyaluronan-induced Antihyperalgesia. J. Neurosci. 2020; 40 (34): 6477–6488. DOI: 10.1523/jneurosci.0166-20.2020

36. Machado, Vera & Morais, Mariana & Medeiros, Rui. (2022). Hyaluronic Acid-Based Nanomaterials Applied to Cancer: Where Are We Now? Pharmaceutics. 14. 2092. DOI: 10.3390/pharmaceutics14102092

37. Moreland LW. Intra-articular hyaluronan (hyaluronic acid) and hyalans for the treatment of osteoarthritis: mechanism of action. Arthr Res Ther. 2003; 5: 54–67. DOI: 10.1186/ar623

38. Chernos M, Grecov D, Kwok E, Bebe S, Babsola O, Anastassiades T. et al. Rheological study of hyaluronic acid derivatives. Biomed Eng Lett. 2017; 7: 17–24. DOI: 10.1007/s13534-017-0010-y 34

39. George E. Intra-articular hyaluronan treatment for osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 1998; 57: 637–40. DOI: 10.1136/ard.57.11.637

40. Bagga H, Burkhardt D, Sambrook P, March L. Longterm effects of intraarticular hyaluronan on synovial fluid in osteoarthritis of the knee. J. Rheumatol. 2006; 33: 946–50. Available online at: http://www.synviscone.com.ar

41. Yasuda T. Progress of research in osteoarthritis: pharmacological effects of hyaluronan. Clin. Calcium. 2009; 19: 644–52.

42. Wang C-T, Lin Y-T, Chiang B-L. et al. High molecular weight hyaluronic acid down-regulates the gene expression of osteoarthritis-associated cytokines and enzymes in fibroblast-like synoviocytes from patients with early osteoarthritis. Osteoarthr Cartilage. 2006; 14 (12): 1237–47. DOI: 10.1016/j.joca.2006.05.009

43. Ghosh P, Guidolin D. Potential mechanism of action of intra-articular hyaluronan therapy in osteoarthritis: are the effects molecular weight dependent? Semin Arthritis Rheum. 2002; 32 (1): 10–37. DOI: 10.1053/sarh.2002.33720

44. Yasuda T. Hyaluronan inhibits prostaglandin E 2 production via CD 44 in U 937 human macrophages. Tohoku J. Exp. Med. 2010; 220 (3): 229–35. DOI: 10.1620/tjem.220.229

45. Sasaki A, Sasaki K, Konttinen YT. et al. Hyaluronate inhibits the interleukin-1betainduced expression of matrix metalloproteinase (MMP)-1 and MMP-3 in human synovial cells. Tohoku J. Exp Med. 2004; 204 (2): 99–107. DOI: 10.1620/tjem.204.99.-43.

46. Gupta RC, Lall R, Srivastava A, Sinha A. Hyaluronic Acid: Molecular Mechanisms and Therapeutic Trajectory. Front Vet Sci. 2019 Jun 25; 6: 192. DOI: 10.3389/fvets.2019.00192. PMID: 31294035; PMCID: PMC 6603175.

47. Migliore A, Procopio S. Effectiveness and utility of hyaluronic acid in osteoarthritis. Clin Cases Miner Bone Metab. 2015 Jan–Apr; 12 (1): 31–3. DOI: 10.11138/ccmbm/2015.12.1.031. PMID: 26136793; PMCID: PMC 4469223.

48. Xing, Fei & Zhou, Changchun & Hui, Didi & Du, Colin & Wu, Lina & Wang, Linnan & Wang, Wenzhao & Pu, Xiaobing & Gu, Linxia & Liu, Lei & Zhang, Xingdong. (2020). Hyaluronic acid as a bioactive component for bone tissue regeneration: Fabrication, modification, properties, and biological functions. Nanotechnology Reviews. 2020; 9: 1059–1079. DOI: 10.1515/ntrev-2020-0084

49. Migliore A, Procopio S. Effectiveness and utility of hyaluronic acid in osteoarthritis. Clin Cases Miner Bone Metab. 2015 Jan-Apr; 12 (1): 31–3. DOI: 10.11138/ccmbm/2015.12.1.031. PMID: 26136793; PMCID: PMC 4469223.

50. Charles Weiss. Viscosupplementation in the older patient with osteoarthritis, Operative Techniques in Orthopaedics, 2002; 12 (2): 124–130. ISSN 1048–6666. doi: 10.1053/otor.2002.36174

51. Wallace I. J., Worthington S., Felson D. T. Knee osteoarthritis has doubled in prevalence since the mid-20^th century. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2017; 114 (35): 9332–9336. DOI: 10.1073/pnas.170385611456114