Роль цитокинов в прогнозировании эффективности терапии ингибиторами янус-киназ при новой коронавирусной инфекции (СOVID-19)

   Ингибиторы ЯК (ИЯК), оказывающие иммуносупрессивное действие, обусловленное прерыванием трансдукции сигналов от внеклеточных стимулов (включая цитокины) в клеточное ядро, активно применяются в лечении гипервоспалительного синдрома при COVID-19, что обусловливает необходимость поиска предикторов эффективного ответа на данный класс препаратов.

   Цель исследования. Оценка возможности применения сывороточной концентрации цитокинов в прогнозировании эффективности ИЯК при COVID-19.

   Материалы и методы. Обследовано 86 больных с диагнозом COVID-19, мужчин – 50, женщин – 36. Возраст пациентов составлял 57,0 (50,0–65,0) года. Наличие SARS-CoV-2 подтверждено методом ПЦР. Контрольная группа – 30 здоровых доноров, соответствующих по полу и возрасту пациентам. Критерием эффективности ИЯК являлось выздоровление, неэффективности – переключение на другой препарат или летальный исход. Концентрацию IL-1β, –6, –8, –17, TNF-α и GM–CSF в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с использованием коммерческих тест-систем Invitrogen (США) согласно инструкциям фирмы-изготовителя.

   Результаты. У больных COVID-19, получавших барицитиниб (БТЦ), по сравнению со здоровыми лицами были повышены базальные (до приема ИЯК) сывороточные концентрации: IL-6, TNF-α – тофацитиниб (ТФТ); IL-6 – руксолитиниб (РЛТ); IL-6 и TNF-α. Отмечено снижение базальных уровней IL-1β и GM–CSF у пациентов, получавших ТФТ и РЛТ. Наиболее статистически сильно с диагнозом COVID-19 связаны базальные концентрации IL-6 и TNF-α. Через 5 дней лечения БТЦ отмечалось повышение уровня IL-8 по сравнению с базальным, снижение концентрации GM–CSF и незначительное повышение содержания IL-6 относительно здоровых доноров (p < 0,05 во всех случаях). Базальная концентрация IL-17 (выше 13,9 пг/мл) указывала на возможность успешного применения РЛТ (площадь под ROC-кривой = 0,99; ДЧ = 99 %; ДС = 80 %; ОП + = 5,0; ОП– = 0,2; ДИ: 0,9–1,0).

   Заключение. Определение базального уровня цитокинов может являться важным инструментом для предсказания эффективности ИЯК при лечении COVID-19.

1. Смирнов В. С., Тотолян А. А. Врожденный иммунитет при коронавирусной инфекции. Инфекция и иммунитет. 2020. Т. 10. № 2. С. 259–268.

2. K. D. Liu, S. L. Gaffen, Goldsmith M. A. JAK/STAT signaling by cytokine receptors. Curr. Opin. Immunol. 1998; 3: 271–278. DOI: 10.1016/s0952–7915(98)80165–9.

3. A. C. Kalil, T. F. Patterson, A. K. Mehta et al. ACTT-2 Study Group Members. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with COVID-19. N. Engl. J. Med. 2021; 384 (9): 795–807. DOI: 10.1056/nejmoa2031994

4. G. Levy, P. Guglielmelli, P. Langmuir, et al. JAK inhibitors and COVID-19. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2022; 10: e002838. DOI: 10.1136/jitc-2021–002838.

5. S. Satarker, A. Tom, R. Shaji et al. JAK-STAT Pathway Inhibition and their Implications in COVID-19 Therapy. Postgrad Med; 2020: 1–19. DOI: 10.1080/00325481.2020.1855921.

6. J. Hammersen, S. Birndt, K. Döhner et al. The JAK1/2 inhibitor ruxolitinib in patients with COVID-19 triggered hyperinflammation: The RuxCoFlam trial. Leukemia. 2023. DOI: 10.1038/s41375–023–01979-w. Epub ahead of print.

7. P. Mehta, D. McAuley, M. Brown et. al. HLH Across Specialty Collaboration, UK. COVID-19: Consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020; 395 (10229): 1033–1034. DOI: 10.1016/s0140–6736(20)30628–0.

8. C. Qin, L. Zhou, Z. Hu et al. Dysregulation of Immune Response in Patients with Coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis. 2020 Jul 28; 71 (15): 762–768. DOI: 10.1093/cid/ciaa248.

9. Samprathi M, Jayashree M. Biomarkers in COVID-19: An Up-To-Date Review. Front. Pediatr. 2021 Mar 30; 8: 607647. DOI: 10.3389/fped.2020.607647. PMID: 33859967; PMCID: PMC 8042162.

10. Karasahin EF, Sebin E, Akın Sen I, et al. The Value of Interleukin-17A as a Prognostic Indicator in COVID-19 Patients. Jundishapur J. Microbiol. 2022; 15 (11): e130316. doi: 10.5812/jjm-130316

11. W. Hou, Y. Jin, H. Kang et al. Interleukin-6 (IL-6) and IL-17 synergistically promote viral persistence by inhibiting cellular apoptosis and cytotoxic T cell function. J. Virol. 2014; 88 (15): 8479–8489.

12. M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE 2 and TMPRSS 2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020; 181: 271–280, doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052

13. A. Quintás-Cardama, K. Vaddi, P. Liu, et al. Preclinical characterization of the selective JAK1/2 inhibitor INCB 018424: Therapeutic implications for the treatment of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2010; 115: 3109–3117.