Выбор р-fox-ингибитора как актуальная терапевтическая стратегия в коррекции кардиометаболических нарушений

В современном мире отмечается неуклонный рост числа пациентов с заболеваниями, патогенетически связанными с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом, представляющими плацдарм для развития не только сердечно-сосудистых, но и других социально значимых хронических неинфекционных заболеваний. Изучение вопросов патогенетического взаимодействия многочисленных гуморальных и физических факторов в развитии и прогрессировании сосудисто-метаболических нарушений является актуальнейшим направлением современных клинических исследований. За последние десятилетия в научной литературе наблюдается всплеск интереса и подробное обсуждение текущих тенденций в развитии заболеваний и состояний, связанных с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом, а также связанных с ними осложнений в различных областях медицины. Предложенные экспертами модели взаимодействия нейрогуморальных, метаболических, сосудистых и других факторов являются важными для понимания процессов, приводящих к увеличению распространенности состояний, ассоциированных с инсулинорезистентностью. Осуществляя реципрокное взаимодействие с развивающимися сосудистыми и метаболическими осложнениями сахарного диабета и ожирения, клеточные нарушения метаболизма должны становится новой терапевтической целью для улучшения состояния и прогноза пациентов. Перспективным направлением в коррекции внутриклеточных метаболических нарушений является применение лекарственных средств, блокирующих парциальное окисление свободных жирных кислот в митохондриях (partial fatty and oxidation inhibitors) – p-fox-ингибиторов, к которым относятся наиболее часто применяемые в современной клинической практике триметазидин и мельдоний. Широкий спектр коморбидных состояний и различных хронических заболеваний у большинства пациентов диктует необходимость подробного изучения механизмов и особенностей действия, а также межлекарственного взаимодействия данных препаратов. Также существует потребность в обсуждении возможных рисков возникновения побочных эффектов, которые могут ограничивать применение некоторых p-fox-ингибиторов. В настоящем обзоре представлено обсуждение данных вопросов относительно триметазидина и мельдония, а также дана оценка различным вариантам их безопасного клинического применения.

1. Драпкина О. М., Концевая А. В., Калинина А. М. и др. Профилактика хронических неинфекционных заболеваний в Российской Федерации. Национальное руководство 2022. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022; 21 (4): 3235. DOI: 10.15829/1728–8800–2022–3235. EDN DNBVAT.

2. Шишкова В. Н. Механизмы развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2: роль инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и гипоадипонектинемии. Вопросы коррекции. В. Н. Шишкова. Системные гипертензии 2014; 2: 48–53.

3. Шишкова В. Н. Механизмы развития сердечно-сосудистых заболеваний при ожирении и инсулинорезистентности: фокус на атеротромботические осложнения. Российский кардиологический журнал 2016; 21 (9): 72–8. DOI: 10.15829/1560–4071–2016–9–72–78.

4. Шишкова В. Н. Мартынов А. И. Инсулинорезистентность: фокус на патогенез кардиомиопатии. Consilium Medicum 2020; 22 (10): 52–54. DOI: 10.26442/20751753.2020.10.200341.

5. Шишкова В. Н. Ожирение в зеркале психоэмоциональных нарушений: фокус на фармакотерапию. Фармация и фармакология. 2022; 10 (1): 19–30. DOI: 10.19163/2307–9266–2022–10–1–19–30.

6. Шишкова В. Н., Мартынов А. И. Клинико-патогенетические особенности кардиомиопатии и сердечной недостаточности при инсулинорезистентности, ожирении и сахарном диабете 2-го типа. Лечебное дело 2020; 2: 147–156. DOI: 10.24411/2071–5315–2020–12223.

7. Шишкова В. Н. Коморбидность и полипрагмазия: фокус на цитопротекцию. Consilium Medicum 2016; 18 (12): 65–71.

8. Верткин А. Л., Шишкова В. Н., Сычева А. С. и др. Возможности метаболической поддержки при коронавирусной инфекции. Терапия 2020; 7: 146–155. DOI: 10.18565/therapy.2020.7.146–155.

9. Шишкова В. Н., Мартынов А. И. Современные возможности терапии метаболической кардиомиопатии и сердечной недостаточности. Терапия 2020; 6: 139–149. DOI: 10.18565/therapy.2020.6.139–149.

10. Levelt E, Gulsin G, Neubauer S, McCann GP. Diabetic cardiomyopathy: Pathophysiology and potential metabolic interventions state of the art review. European Journal of Endocrinology (2018); R 127–R 139.

11. Doehner W, Frenneaux M, Anker SD. Metabolic Impairment in Heart Failure: The Myocardial and Systemic Perspective. Journal of the American college of cardiology. Vol. 64, No. 13, 2014: 1388–1400.

12. Kennedy JA, Unger SA, Horowitz JD. Inhibition of carnitine palmitoyltransferase-1 in rat heart and liver by perhexiline and amiodarone. Biochem Pharmacol 1996; 52: 273–80.

13. Panchal AR, Stanley WC, Kerner J, et al. Beta-receptor blockade decreases carnitine palmitoyl transferase I activity in dogs with heart failure. J Card Fail 1998; 4: 121–6.

14. Wallhaus TR, Taylor M, DeGrado TR, et al. Myocardial free fatty acid and glucose use after carvedilol treatment in patients with congestive heart failure. Circulation 2001; 103: 2441–6.

15. Kennedy JA, Beck-Oldach K, McFadden Lewis K, et al. Effect of the anti-anginal agent, perhexiline, on neutrophil, valvular and vascular superoxide formation. Eur J Pharmacol 2006; 531: 13–9.

16. Смирнов В. В., Абдрашитов Р. Х., Егоренков Е. А., Гильдеева Г. Н., Раменская Г. В., Пермяков Р. А. Влияние изофермента CYP2D 6 на метаболизм лекарственных препаратов и методы определения его активности. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2015; (3): 32–35.

17. Шишкова В. Н., Малюкова Н. Г., Токарева Р. Б. и др. Оценка эффективности Милдроната у пожилых пациентов, перенесших ишемический инсульт. Нервные болезни 2020 (2): 36–41. DOI: 10.24411/2226–0757–2020–12178.

18. Visokinskas A. et al. Use of Mildronate in Geriatric Patients with Congestive Heart Failure. Journal of The Indian Academy of Geriatrics. 2005. Vol. 1, No. 3. P. 110–113.

19. Кузиков А. В., Булко Т. В., Масамрех Р. А., и др. Анализ влияния мельдония на каталитическую активность цитохрома P450 3A4. Вестник РГМУ 2016, № 6: 10–15.

20. Jaudzems K, Kuka J, Gutsaits A, Zinovjevs K, Kalvinsh I, Liepinsh E, Liepinsh E, Dambrova M. Inhibition of carnitine acetyltransferase by mildronate, a regulator of energy metabolism. J Enzyme Inhib Med Chem. 2009; 24 (6): 1269–75.

21. Skarda I. et al. Modulation of myocardial energy metabolism with mildronate – an effective approach in the treatment of chronic heart failure. Proceedings of the Latvian Academy of Sciences. 2001. Vol. 55, No. 2/3 (613/614). P. 73–79.

22. Стаценко М. Е., Туркина С. В., Беленкова С. В. и др. Влияние милдроната в составе комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом типа 2 на углеводный, липидный обмен и показатели оксидативного стресса. Рос. кардиол. журн. 2010; 2 (82): 45–51.

23. Liepinsh E., Vilskersts R., Zvejniece L., Svalbe B., Skapare E., Kuka J., et al. Protective effects of mildronate in an experimental model of type 2 diabetesin goto-kakizaki rats, Br. J. Pharmacol. 157 (2009) 1549–1556.

24. Dambrova M., Makrecka-Kuka M., Vilskersts R., et al. Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity. Pharmacological research 2016; 113: 771–80.

25. Kirimoto T., Asaka N., Hayashi Y. et al. MET-88: SR Ca2+-Uptake Stimulator for Treating Chronic Heart Failure (pages 75–86). Cardiovascular drug reviews 1999, 17, No. 1: 75–86.

26. Liepinsh E., Kuka J., Svalbe B. et al. Effects of long-term mildronate treatment on cardiac and liver functions in rats. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2009 Dec; 105 (6): 387–94. DOI: 10.1111/j.1742–7843.2009.00461.x. Epub 2009 Aug 5.

27. Галявич А. С., Галеева З. М., Балеева Л. В. Эффективность и переносимость милдроната при лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Российский кардиологический журнал. 2005. № 5 (55). P. 1–4.

28. Семенкова Г. Г., Кокорева Л. В. Сравнительная эффективность лечения больных хронической сердечной недостаточностью с применением миокардиальных цитопротекторов. Российский кардиологический журнал. 2007. Т. 12, № 2. P. 77–82.

29. Карпов Р. С., Кошельская О. А., Врублевский А. В. и др. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология 2000; 6: 69–74.

30. Недошивин А. О., Петрова Н. Н., Кутузова А. Е., Перепеч Н. Б. Качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Эффект лечения милдронатом. Тер. арх. 1999. № 8. C. 10–12.

31. Dzerve V, Matisone D, Pozdnyakov Yu, Oganov R, Mildronate improves the exercise tolerance in patients with stable angina: Results of a long-term clinical trial. Semin. Cardiovasc. Med. 16 (2010) 8.

32. Шишкова В., Зотова Л., Малюкова Н. Возможность повышения эффективности ранней комплексной реабилитации у пациентов с постинсультной афазией. Врач. 2018. Т. 29, № 6.

33. Шишкова В. Н. Новые возможности оценки эффективности вторичной профилактики ишемического инсульта в терапевтической практике. Consilium Medicum. 2019. Т. 21, № 2. P. 43–47.