Ретроспективный анализ эффективности применения тоцилизумаба и продленной инфузии метилпреднизолона в терапии госпитализированных пациентов с COVID‑19

Введение. Цитокиновый шторм существенно осложняет течение COVID-19 у госпитализированных пациентов и может стать причиной развития полиорганной недостаточности. В настоящее время в литературе описано две группы методик контроля и терапии цитокинового шторма: фармакологический подход и экстракорпоральные технологии. В рамках фармакологического подхода наиболее часто применяют блокирование рецепторов к интерлейкинам путем применения тоцилизумаба и снижение выработки медиаторов воспалительной реакции с помощью глюкокортикостероидов.

Материалы и методы. Выполнено сравнение клинической эффективности, а также возможностей в части контроля воспалительной реакции комбинации «моноклональное антитело + глюкокортикостероид» (тоцилизумаб + дексаметазон) с терапией метилпреднизолоном в режиме «болюс + продленная инфузия» на примере ретроспективного анализа данных 58 госпитализированных пациентов с диагнозом COVID-19, разделенных на две группы в зависимости от примененных препаратов противовирусной терапии.

Результаты. К моменту завершения противовоспалительной терапии у пациентов обеих групп наблюдались статистически значимые улучшения (по девяти параметрам в группе «тоцилизумаб» и по 11 параметрам в группе продленной инфузии метилпреднизолона). Снижение уровня ИЛ-6 достигло статистической значимости только в группе, где применяли метилпреднизолон. Общая выживаемость на момент выписки из стационара составила 96 % в 1-й группе и 90 % – во 2-й группе, разница в выживаемости не достигла уровня статистической значимости. Заключение. Ретроспективно наблюдаемые нами клинические процессы и результаты статистического анализа данных госпитализированных пациентов с COVID-19 свидетельствуют о сходной эффективности терапии метилпреднизолоном в режиме «болюс + продленная инфузия» с применением тоцилизумаба в режиме «тоцилизумаб + дексаметазон». Исходя из статистически сходной клинической эффективности этих методик продленное применение метилпреднизолона видится в несколько раз более экономически целесообразным. Для более детального изучения описанных нами результатов требуется проведение дальнейших исследований.

1. Darif D., Hammi I., Kihel A., El Idrissi Saik I., Guessous F., Akarid K. The pro-inflammatory cytokines in COVID-19 pathogenesis: What goes wrong? Microb Pathog. 2021 Apr; 153: 104799. Epub 2021 Feb 18. PMID: 33609650; PMCID: PMC 7889464. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2021.104799

2. García L. F. Immune Response, Inflammation, and the Clinical Spectrum of COVID-19. Front Immunol. 2020 Jun 16; 11: 1441. PMID: 32612615; PMCID: PMC 7308593. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01441

3. Hu B., Huang S., Yin L. The cytokine storm and COVID-19. J Med Virol. 2021 Jan; 93 (1): 250–256. Epub 2020 Sep 30. PMID: 32592501; PMCID: PMC 7361342. https://doi.org/10.1002/jmv.26232

4. Mokhtari T., Hassani F., Ghaffari N., Ebrahimi B., Yarahmadi A., Hassanzadeh G. COVID-19 and multiorgan failure: A narrative review on potential mechanisms. J Mol Histol. 2020 Dec; 51 (6): 613–628. Epub 2020 Oct 4. PMID: 33011887; PMCID: PMC 7533045. https://doi.org/10.1007/s10735–020–09915–3

5. Iannaccone G., Scacciavillani R., Del Buono M.G, Camilli M., Ronco C., Lavie C. J., Abbate A., Crea F., Massetti M., Aspromonte N. Weathering the Cytokine Storm in COVID-19: Therapeutic Implications. Cardiorenal Med 2020; 10: 277–287. https://doi.org/10.1159/000509483

6. Choy E. H., Isenberg D. A., Garrood T., Farrow S., Ioannou Y., Bird H., Cheung N., Williams B., Hazleman B., Price R., Yoshizaki K., Nishimoto N., Kishimoto T., Panayi G. S. Therapeutic benefit of blocking interleukin-6 activity with an anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Arthritis Rheum. 2002 Dec; 46 (12): 3143–50. PMID: 12483717. https://doi.org/10.1002/art.10623

7. Liberman A. C., Budziñski M. L., Sokn C., Gobbini RP., Steininger A., Arzt E. Regulatory and Mechanistic Actions of Glucocorticoids on T and Inflammatory Cells. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 May 16; 9: 235. DOI: 10.3389/fendo.2018.00235. PMID: 29867767; PMCID: PMC 5964134. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00235

8. Salama C., Han J., Yau L., Reiss W. G., Kramer B., Neidhart J. D., Criner G. J., Kaplan-Lewis E., Baden R., Pandit L., Cameron M. L., Garcia-Diaz J., Chávez V., Mekebeb-Reuter M., Lima de Menezes F., Shah R., González-Lara M.F., Assman B., Freedman J., Mohan S. V. Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. 2021 Jan 7; 384 (1): 20–30. Epub 2020 Dec 17. PMID: 33332779; PMCID: PMC 7781101. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2030340

9. Pęczek K., Nowicki M: Effect of high-dose glucocorticoids on markers of inflammation and bone metabolism in patients with primary glomerular disease. Kidney Blood Press Res. 2022, May 24. DOI: 10.1159/000524091. Epub ahead of print. PMID: 35609516. https://doi.org/10.1159/000524091

10. Sinha P., Linas B. P. Combination Therapy with Tocilizumab and Dexamethasone Cost-Effectively Reduces Coronavirus Disease 2019 Mortality. Clin Infect Dis. 2021 Dec 6; 73 (11): 2116–2118. PMID: 33956936; PMCID: PMC 8135952. https://doi.org/10.1093/cid/ciab409

11. Meduri G. U., Annane D., Confalonieri M., Chrousos G. P., Rochwerg B., Busby A., Ruaro B., Meibohm B. Pharmacological principles guiding prolonged glucocorticoid treatment in ARDS. Intensive Care Med. 2020 Dec; 46 (12): 2284–2296. https://doi.org/10.1007/s00134–020–06289–8

12. Pinzón M. A., Ortiz S., Holguín H., Betancur J. F., Cardona Arango D., Laniado H., Arias Arias C., Muñoz B., Quiceno J., Jaramillo D., Ramirez Z. Dexamethasone vs methylprednisolone high dose for Covid-19 pneumonia. PLoS One. 2021 May 25; 16 (5): e0252057. PMID: 34033648; PMCID: PMC 8148307. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0252057

13. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции. 2021. https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/058/211/original/BMP-13.pdf

14. Pelaia C., Calabrese C., Garofalo E., Bruni A., Vatrella A., Pelaia G. Therapeutic Role of Tocilizumab in SARS-CoV-2-Induced Cytokine Storm: Rationale and Current Evidence. Int J Mol Sci. 2021 Mar 17; 22 (6): 3059. PMID: 33802761; PMCID: PMC8002419. https://doi.org/10.3390/ijms22063059

15. Annane D., Pastores S. M., Rochwerg B., Arlt W., Balk R. A., Beishuizen A., Briegel J., Carcillo J., Christ-Crain M., Cooper M. S., Marik P. E., Umberto Meduri G., Olsen K. M., Rodgers S. C., Russell J. A., Van den Berghe G. Guidelines for the Diagnosis and Management of Critical Illness-Related Corticosteroid Insufficiency (CIRCI) in Critically Ill Patients (Part I): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017. Crit Care Med. 2017 Dec; 45 (12): 2078–2088. PMID: 28938253. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000002737

16. Wagner C., Griesel M., Mikolajewska A., Mueller A., Nothacker M., Kley K., Metzendorf M. I., Fischer A. L., Kopp M., Stegemann M., Skoetz N., Fichtner F. Systemic corticosteroids for the treatment of COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Aug 16; 8 (8): CD 014963. PMID: 34396514; PMCID: PMC 8406706. https://doi.org/10.1002/14651858.CD014963

17. Pulakurthi Y. S., Pederson J. M., Saravu K., Gupta N., Balasubramanian P., Kamrowski S., Schmidt M., Vegivinti C. T.R., Dibas M., Reierson N. L., Pisipati S., Joseph B. A., Selvan P. T., Dmytriw A. A., Keesari P. R., Sriram V., Chittajallu S., Brinjikji W., Katamreddy R. R., Chibbar R., Davis A. R., Malpe M., Mishra H. K., Kallmes K. M., Hassan A. E., Evanson K. W. Corticosteroid therapy for COVID-19: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore). 2021 May 21; 100 (20): e25719. PMID: 34011029; PMCID: PMC 8137023. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000025719

18. van Paassen J., Vos J. S., Hoekstra E. M., Neumann K.M.I., Boot P.C., Arbous S. M. Corticosteroid use in COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis on clinical outcomes. Crit Care. 2020 Dec 14; 24 (1): 696. PMID: 33317589; PMCID: PMC 7735177. https://doi.org/10.1186/s13054–020–03400–9

19. Brosnahan S. B., Chen X. J.C., Chung J., Altshuler D., Islam S., Thomas S. V., Winner M. D., Greco A. A., Divers J., Spiegler P., Sterman D. H., Parnia S. Low-Dose Tocilizumab with High-Dose Corticosteroids in Patients Hospitalized for COVID-19 Hypoxic Respiratory Failure Improves Mortality Without Increased Infection Risk. Ann Pharmacother. 2022 Mar; 56 (3): 237–244. Epub 2021 Jun 28. PMID: 34180274; PMCID: PMC 8250585. https://doi.org/10.1177/10600280211028882

20. Edalatifard M., Akhtari M., Salehi M., Naderi Z., Jamshidi A., Mostafaei S., et al. Intravenous methylprednisolone pulse as a treatment for hospitalised severe COVID-19 patients: results from a randomised controlled clinical trial. Eur Respir J. 2020 Dec 24; 56 (6): 2002808. https://doi.org/10.1183/13993003.02808–2020

21. Wei Q., Lin H., Wei R. G., Chen N., He F., Zou D. H., Wei J. R. Tocilizumab treatment for COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis. Infect Dis Poverty. 2021 May 18; 10 (1): 71. PMID: 34001244; PMCID: PMC 8128625. https://doi.org/10.1186/s40249–021–00857-w