Тактика лечения новой подгруппы НЭО Grade 3 в первой линии терапии

Введение. Впервые подгруппа нейроэндокринных опухолей (НЭО) III степени злокачественности (G3) была выделена в 2017 году для опухолей поджелудочной железы. НЭО G3 – это группа новообразований, схожих по морфологическим признакам с НЭО низкой и средней степени злокачественности, но со скоростью пролиферации, превышающей пороговые значения для НЭО G1/2. В то же время НЭО G3 клинически и генотипически отличаются от подгруппы низкодифференцированных нейроэндокринных карцином (НЭК). В то время как для нейроэндокринных карцином характерны мутации генов TP53, DAXX/ATRX/MEN 1, в НЭО G3 эти мутации отсутствуют. В НЭО G3, как правило, определяется экспрессия RB 1 при отсутствии мутации TP53. Также НЭО G3 обладают более высокой лекарственной чувствительностью и индолентным течением заболевания. Так, в 2019 году подгруппа НЭО G3 была включена в патоморфологическую классификацию Всемирной организации здравоохранения опухолей желудочно-кишечного тракта с целью унификации данных и выработки единой стратегии подходов к лечению данной группы пациентов. Однако к настоящему моменту подгруппа НЭО G3 находится в так называемой серой зоне, так как тактика лекарственной терапии для данной группы опухолей до сих пор не определена.

Цели и задачи. Целью исследования является: 1) выработать оптимальную стратегию лекарственного лечения первой линии НЭО G3; 2) оценить эффективность и переносимость новой опции терапии НЭО препаратом Араноза; 3) определение рецепторного статуса НЭО G3 в сравнении со смежными группами НЭО G2 и крупноклеточными нейроэндокринными карциномами (КНЭК) 4) оценить эффективность других режимов химиотерапии и биотерапии аналогами соматостатина.

Материалы и методы. В исследование включено 153 пациента с НЭН различных локализаций. Методом иммуногистохимии больные были подразделены на группы: НЭО G3 (n = 53, медиана ki‑67 36,4 % [21,0–60,0 %]), НЭО G2 (n = 50, медиана ki‑67 15,7 % [2,1–20,0 %]), КНЭК (n = 47, медиана ki‑67 69,0 % [38,0–96,0 %]). Пациентам НЭО G3 проводилась химиотерапия (ХТ) первой линии Аранозой (n = 19) в режиме XELOX (n = 8), TemCAP (n = 11) и платиносодержащими режимами (n = 10). Анализ базы данных проведен с помощью программы IBM SPSS Statistics 26.0.

Результаты. Из 153 пациентов НЭН в группу НЭО G3 вошли 53 (34,6 %) пациента. Нами проведен проспективный анализ данной подгруппы пациентов. При оценке эффективности лечения получены следующие данные: медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе Аранозы составила 19,3 ± 5,9 месяца (95 % ДИ: 7,7–30,8), в группе XELOX – 10,8 ± 3,6 месяца (3,7–17,8), в группе TemCAP – 14,8 ± 4,2 месяца (6,6–23,1), и в группе платиносодержащих комбинаций – 4,4 ± 1,9 месяца (0,6–8,2), результат статистически значим (p = 0,01). Частота контроля заболевания (ЧКЗ) в группе Аранозы составила 73,6 %, частота объективных ответов (ЧОО) – 36,8 %, прогрессирование заболевания (ПЗ) наблюдалось в 21,1 % случаев. В группе XELOX ЧОО составила 62,5 %, стабилизация болезни наблюдалась в 50,0 % случаев, ПЗ – в 25,0 %. В группе TemCAP ЧКЗ составила 63,6 %, ЧОО наблюдался в 9,1 %, ПЗ – в 18,2 % случаев. В группе платиносодержащих режимов стабилизация болезни наблюдалась в 40,0 % случаев, ПЗ было отмечено в 50,0 % случаев (p = 0,05).

Заключение. Согласно полученным данным, наиболее эффективными режимами первой линии с высокой медианой ВБП и ЧОО являются Араноза или режим TemCAP в комбинации с аналогами соматостатина.

1. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND. WHO classification of tumours of the digestive system, 4th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2010.

2. Lloyd RV, Osamura RY, Kloeppel G et al. eds. WHO classification of tumours of endocrine organs, vol. 10. 4th ed. Lyon: Interna-tional Agency for Research on Cancer, 2017.

3. Frizziero M., Chakrabarty B., Nagy B., Lamarca A., Hubner R. A., Valle J. W., & McNamara M.G. (2020). Mixed Neuroendocrine Non-Neuroendocrine Neoplasms: A Systematic Review of a Controversial and Underestimated Diagnosis. Journal of Clinical Medicine, 9 (1), 273. DOI: 10.3390/jcm9010273.

4. Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG. WHO classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC; 2015.

5. Moreira AL. Ocampo PSS, Xia Y, et al. A Grading System for Invasive Pulmonary Adenocarcinoma: A Proposal from the International Association for the Study of Lung Cancer Pathology Committee. J Thorac Oncol. 2020; 15 (10): 1599–1610.

6. Pavel M., O’Toole D., Costa F., Capdevila J., Gross D., … Kianmanesh R. (2016). ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site. Neuroendocrinology, 103 (2), 172–185.

7. Sorbye H., Welin S., Langer S. W., Vestermark L. W., Holt N., Osterlund P., … Knigge U. (2012). Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): The NORDIC NEC study. Annals of Oncology, 24 (1), 152–160.

8. Coriat R., Walter T., Terris B., Couvelard A., & Ruszniewski P. (2016). Gastroenteropancreatic Well-Differentiated Grade 3 Neuroendocrine Tumors: Review and Position Statement. The Oncologist, 21 (10), 1191–1199. DOI: 10.1634/theoncologist.2015–0476.

9. Shibuya H., Hijioka S., Sakamoto Y., Ito T., Ueda K., Komoto I., … Okusaka T. (2018). Multi-center clinical evaluation of streptozocin-based chemotherapy for advanced pancreatic neuroendocrine tumors in Japan: focus on weekly regimens and monotherapy. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. DOI: 10.1007/s00280–018–3656-y.

10. Dilz L.-M., Denecke T., Steffen I. G., Prasad V., von Weikersthal L. F., Pape U.-F., … Pavel M. (2015). Streptozocin/5-fluorouracil chemotherapy is associated with durable response in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumours. European Journal of Cancer, 51 (10), 1253–1262.

11. Ono H., Kudo A., Akahoshi K., Ogura T., Ogawa K., Ban D., … Tanabe M. (2019). Combination of weekly streptozocin and oral S‑1 treatment for patients of unresectable or metastatic pancreatic neuroendocrine neoplasms. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology.

12. Apostolidis L., DalBuono A.; Merola E.; Jann H.; Jäger D.; Wiedenmann B.; Winkler E. C.; Pavel M. Multicenter Analysis of Treatment Outcomes for Systemic Therapy in Well Differentiated Grade 3 Neuroendocrine Tumors (NET G3). Cancers 2021, 13, 1936.

13. Thomas K., Voros B. A., Meadows-Taylor M., Smeltzer M. P., Griffin R., Boudreaux J. P., … Ramirez R. A. (2020). Outcomes of Capecitabine and Temozolomide (CAPTEM) in Advanced Neuroendocrine Neoplasms (NENs). Cancers, 12 (1), 206.

14. Chan D. L., Bergsland E. K., Chan J. A., Gadgil R., Halfdanarson T. R., Hornbacker K., Kelly V., Kunz P. L., McGarrah P.W., Raj N. P., Reidy D. L., Thawer A., Whitman J., Wu L., Becker C. and Singh S. (2021), Temozolomide in Grade 3 Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms: A Multicenter Retrospective Review. The Oncol.

15. Pellat A., Dreyer C., Couffignal C., Walter T., Lombard-Bohas C., Niccoli P., … Raymond E. (2018). Clinical and Biomarker Evaluations of Sunitinib in Patients with Grade 3 Digestive Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology, 107 (1), 24–31.

16. Panzuto F., Rinzivillo M., Spada F., Antonuzzo L., Ibrahim T., Campana D., … Delle Fave G. (2017). Everolimus in Pancreatic Neuroendocrine Carcinomas G3. Pancreas, 46 (3), 302–305.

17. Lamberti G., Pusceddu S., Ibrahim T., Bongiovanni A., Berardi R., Torniai M., … Campana D. (2020). 1169P First-line fluoropyrimidine and oxaliplatin chemotherapy in gastro-entero-pancreatic grade 3 well-differentiated neuroendocrine tumours (NET G3). Annals of Oncology, 31, S 776.

18. Rinke A., Müller H.-H., Schade-Brittinger C., Klose K.-J., Barth P., Wied M., … Arnold R. (2009). Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients with Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors: A Report from the PROMID Study Group. Journal of Clinical Oncology, 27 (28), 4656–4663.

19. Effects of lanreotide autogel/depot (LAN) in pancreatic neuroendocrine tumors (pNETs): A subgroup analysis from the CLARINET study. Alexandria T. Phan, Martyn E. Caplin, Marianne E. Pavel, Jaroslaw B Cwikla, Markus Raderer, Eva Sedláčková, Guillaume Cadiot, Edward M. Wolin, Jaume Capdevila, Lucy Wall, Guido Rindi, Alison Langley, Edda Gomez-Panzani, Philippe B. Ruszniewski, and on behalf of the CLARINET Study Group Journal of Clinical Oncology 2015 33: 3 suppl, 233–233.

20. Oana Popa, Sorina Maria Taban, Stelian Pantea, Andrei Dorel Plopeanu, Robert Alexandru Barna, Marioara Cornianu, Anca-Ariana Pascu and Alis Liliana Carmen Dema1. The new WHO classification of gastrointestinal neuroendocrine tumors and immunohistochemical expression of somatostatin receptor 2 and 5. Experimental and therapeutic medicine 22: 1179, 2021.