Роль мутаций в гене MTHFR и гипергомоцистеинемии в развитии ишемического инсульта

Цель исследования. Обзор и анализ научных публикаций, посвященных проблемам возникновения инсульта, его связи с наиболее часто встречающимися мутациями в гене MTHFR, их отдельными аллельными вариантами и уровнем гомоцистеина сыворотки крови.

Материалы и методы. Путем анализа зарубежных и отечественных публикаций выявлена взаимосвязь наиболее значимых мутаций в гене MTHFR с повышением уровня гомоцистеина сыворотки крови, который является предиктором развития сосудистых катастроф, в том числе острых нарушений кровообращения головного мозга.

Результаты. Инсульт является социально значимым заболеванием. Все факторы риска возникновения острого церебрального инсульта подразделяются на модифицируемые и немодифицируемые. К немодифицируемым факторам, предрасполагающим к развитию ишемического и геморрагического инсульта, относятся пол, возраст, наследственные факторы, в том числе генетические мутации по целому ряду генов. MTHFR является геном, носительство отдельных аллельных вариантов которого способно оказывать влияние на уровень гомоцистеина сыворотки крови, вызывая его повышение, а гипергомоцистеинемия, по данным ряда исследований, является вероятным предиктором заболеваний сердечно-сосудистой системы, в том числе острых нарушений мозгового кровообращения. В то же время большое количество исследований свидетельствует в пользу протективной роли снижения повышенного уровня гомоцистеина сыворотки крови с использованием различных лекарственных форм препаратов фолиевой кислоты и витаминов группы В. Авторами статьи предпринята попытка обработать, проанализировать, обобщить и резюмировать данные современных актуальных исследований по рассматриваемой теме.

Выводы. Выявлена связь возникновения как ишемического, так и геморрагического инсульта с наиболее часто встречающимися мутациями в гене MTHFR. Гипергомоцистеинемия, как самостоятельная, так и развивающаяся в результате данных мутаций, является независимым фактором риска развития острой церебральной ишемии. Нормализация повышенного уровня гомоцистеина сыворотки крови требуется всем пациентам с целью профилактики инсульта и включает в себя не только употребление продуктов, обогащенных фолиевой кислотой, но и фармакологическую коррекцию фолатами и витаминами группы В.

1. Goyette P, Sumner J, Milos R, et al. Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification. Nature Genetics. 1994; 7: 195–200. DOI: 10.1038/ng0694–195.

2. Пизова Н. В., Пизов Н. А. Гипергомоцистеинемия и ишемический инсульт. Медицинский совет. 2017; 10: 12–17. DOI: 10.21518/2079–701X-2017–10–12–17.

3. Frosst P, Blom HJ, Milos R, et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: A common mutation in Methylenetetrahydrofolate reductase. Nature Genetics. 1995; 10: 111–113. DOI: 10.1038/ng0595–111.

4. Dudman N. P. An alternative view of homocysteine. Lancet. 1999; 354: 2072–2074. DOI: 10.1016/S0140–6736(99)03383–8.

5. Soriano-Tárraga C, Jiménez-Conde J, Giralt-Steinhauer E, et al. Global DNA methylation of ischemic stroke subtypes. PLoS One. 2014; 9 (4): e96543. DOI: 10.1371/journal.pone.0096543.

6. Baccarelli A, Wright R, Bollati V, et al. Ischemic heart disease and stroke in relation to blood DNA methylation. Epidemiology. 2010; 21 (6): 819–28. DOI: 10.1097/ede.0b013e3181f20457.

7. Xu S, Shi Q, Li B, et al. High MTHFR promoter methylation levels in men confer protection against ischemic stroke. Bosnian journal of basic medical sciences. 2020; 20 (4): 477–486. DOI: 10.17305/bjbms.2020.4636.

8. Kang SS, Wong PWK, Susmano A, et al. Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase: An inherited risk factor for coronary artery disease. American Journal of Human Genetics.1991; 48 (3):536–545.

9. Корчагин В. И., Миронов К. О., Дрибноходова О. П. и др. Роль генетических факторов в формировании индивидуальной предрасположенности к ишемическому инсульту. Анналы экспериментальной и клинической неврологии. 2016; 10 (1): 65–74.

10. Isordia-Salas I, Barinagarrementería-Aldatz F, Leaños-Miranda A, et al. The C677T Polymorphism of the Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene Is Associated with Idiopathic Ischemic Stroke in the Young Mexican-Mestizo Population. Cerebrovascular Diseases. 2010; 29 (5): 454–459. DOI: 10.1159/000289349.

11. Hainsworth AH, Yeo NE, Weekman EM, et al. Homocysteine, hyperhomocysteinemia and vascular contributions to cognitive impairment and dementia (VCID). Biochimica et biophysica acta. 2016; 1862: 1008–1017. DOI: 10.1016/j.bbadis.2015.11.015.

12. Yuan H, Fu M, Yang X, et al. Single nucleotide polymorphism of MTHFR rs1801133 associated with elevated Hcy levels affects susceptibility to cerebral small vessel disease. Peer J physical chemistry. 2020; 8: e8627. DOI: 10.7717/peerj.8627.

13. Li A, Shi Y, Xu L, et al. A possible synergistic effect of MTHFR C677T polymorphism on homocysteine level variations increased risk for ischemic stroke. Medicine. 2017; 96 (51): e9300. DOI: 10.1097/md.0000000000009300.

14. Feng C, Bai X, Xu Y, et al. Hyperhomocysteinemia associates with small vessel disease more closely than large vessel disease. International Journal of Medical Sciences. 2013; 10: 408–412. DOI: 10.7150/ijms.5272.

15. Sgarra L, Bortone AS, Potenza MA, et al. Endothelial dysfunction may link interatrial septal abnormalities and MTHFR-inherited defects to cryptogenic stroke predisposition. Biomolecules. 2020; 10 (6): 861. DOI: 10.3390/biom10060861.

16. Wei L, Sutherland H, Au A, et al. A potential epigenetic marker mediating serum folate and Vitamin B 12 levels contributes to the risk of ischemic stroke. Bio Med Research International. 2015. Available from: https://downloads.hindawi.com/journals/bmri/2015/167976.pdf. DOI: 10.1155/2015/167976.

17. Coşar A, Ipçioğlu O, Ozcan O, Gültepe M. Folate and homocysteine metabolisms and their roles in the biochemical basis of neuropsychiatry. Turkish Journal of Medical Sciences. 2014; 44 (1): 1–9. DOI: 10.3906/sag-1211–39.

18. Towfighi A, Markovic D, Ovbiagele B. Pronounced association of elevated serum homocysteine with stroke in subgroups of individuals: A nationwide study. Journal of the neurological sciences. 2010; 298 (1–2): 153–157. DOI: 10.1016/j.jns.2010.07.013.

19. Hou J, Zeng X, Xie Y, et al. Genetic polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase C677T and risk of ischemic stroke in a southern Chinese Hakka population. Medicine. 2018; 97 (51): e13645. DOI: 10.1097/md.0000000000013645.

20. Kumar A, Kumar P, Prasad M, et al. Association of C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene (MTHFR gene) with ischemic stroke: a meta-analysis. Neurological Research. 2015; 37 (7): 568–577. DOI: 10.1179/1743132815y.0000000008.

21. Faraci FM. Hyperhomocysteinemia: a million ways to lose control. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2003; 23: 371–373. DOI: 10.1161/01.ATV.0000063607.56590.7F.

22. Zhu XY, Hou RY, Pan XD, et al. Association between the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene C677T polymorphism and ischemic stroke in the Chinese population: a meta-analysis. The International journal of neuroscience. 2015; 125 (12): 885–894. DOI: 10.3109/00207454.2014.984295.

23. Casas JP, Bautista LE, Smeeth L, et al. Homocysteine and stroke: evidence on causal link from mendelian randomisation. Lancet. 2005; 365 (9455): 224–232. DOI: 10.1016/S0140–6736(05)17742–3.

24. Chang, G., Kuai, Z., Wang, J., et al. The association of MTHFR C677T variant with increased risk of ischemic stroke in the elderly population: a meta-analysis of observational studies. BMC Geriatrics. 2019; 19 (1): 224–232. DOI:10.1186/s12877–019–1304-y.

25. Gayathri Upeksha Amarakoon AAD, Fernandopulle N. Detection of C677T & A1298C mutations within the MTHFR gene by PCR and RFLP assays and assessment of risk factor of Hyperhomocysteinemia. World Scientific News. 2016; 53 (3): 253–274. Available from: http://www.worldscientificnews.com/wp-content/uploads/2016/01/WSN‑533–2016–253–274.pdf

26. Yu HH, Zhang WL, Shi JP. Relationship between methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T polymorphism and susceptibility of ischemic stroke: a meta-analysis. 2011; 91 (29): 2060–2064. (In Chinese). Available from: http://rs.yiigle.com/CN112137201129/123258.htm

27. Al-Allawi NA, Avo AS, Jubrael JM. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism in Iraqi patients with ischemic stroke. Neurology India [serial online] 2009 [cited 2020 Oct 29]; 57: 631–635. Available from: https://www.neurologyindia.com/text.asp?2009/57/5/631/57821. DOI: 10.4103/0028–3886.57821.

28. Qin X, Spence JD, Li J, et al. Interaction of serum vitamin B 12 and folate with MTHFR genotypes on risk of ischemic stroke. Neurology. 2020; 94 (11): e1126–e1136. DOI: 10.1212/wnl.0000000000008932.

29. Pavlovic AM, Pekmezovic T, Obrenovic R, et al. Increased total homocysteine level is associated with clinical status and severity of white matter changes in symptomatic patients with subcortical small vessel disease. Clinical Neurology and Neurosurgery. 2011; 113 (9): 711–715. DOI 10.1016/j.clineuro.2011.07.004.

30. Nam KW, Kwon HM, Jeong HY, et al. Serum homocysteine level is related to cerebral small vessel disease in a healthy population. Neurology. 2019; 92 (4): e317–e325. DOI: 10.1212/WNL.0000000000006816.

31. Fekih-Mrissa N, Mrad M, Klai S, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase (C677T and A1298C) polymorphisms, hyperhomocysteinemia, and ischemic stroke in Tunisian patients. Journal of stroke and cerebrovascular diseases. 2013; 22 (4): 465–469. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2013.03.011.

32. Фазлиахметова А. Г., Богданов Э. И. Тромбофилия и инсульт. Практическая медицина. 2016; 4 (96): 133–136. Fazliakhmetova AG, Bogdanov EI. Trombophilia and stroke. Practical Medicine (Practicheskaya medicina). 2016; 4 (96): 133–136. (In Russ.).

33. Akar N, Akar E, Ozel D, et al. Common mutations at the homocysteine metabolism pathway and pediatric stroke. Thrombosis Research. 2001; 102: 15–20. DOI: 10.1016/s0049–3848(01)00226–2.

34. Zheng YZ, Tong J, Do XP, et al. Prevalence of methylene tetrahydrofolate reductase C677T and its association with arterial and venous thrombosis in the Chinese population. The British Journal of Haematology. 2000; 109: 870–874. DOI: 10.1046/j.1365–2141.2000.02112.x.

35. Страмбовская Н. Н., Витковский Ю. А., Сизикова О. Н., Паламова Р. Ц. Первичные тромбофилии у больных ишемическим инсультом в республике Бурятия. Забайкальский медицинский вестник. 2010; 1: 45–51.

36. Катаев П. В., Тимченко Л. В., Жадан О. Н., Сичинава Д. К. Наследственные тромбофилии и ишемический инсульт у молодых. Инновационная медицина Кубани. 2018; 3 (11): 11–15.

37. Sun, J.-Z., Xu, Y., Lu, H., & Zhu, Y. Polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene association with homocysteine and ischemic stroke in type 2 diabetes. Neurology India. 2009; 57 (5): 589. DOI:10.4103/0028–3886.57808.

38. Никитина В. В. Неврологические расстройства у пациентов с нарушениями метаболизма витаминов и микроэлементов. European Journal of Technical and Natural Sciences. 2017; 2: 34–36. DOI: 10.20534/ELBLS-17–2–7–9.

39. Soriente L, Coppola A, Madonna P, et al. Homozygous C677T mutation of the 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase gene and hyperhomocysteinemia in Italian patients with a history of early-onset ischemic stroke. Stroke. 1998; 29: 869–871.

40. Chita DS, Tudor A, Christodorescu R, et al. MTHFR gene polymorphisms prevalence and cardiovascular risk factors involved in cardioembolic stroke type and severity. Brain Sciences. 2020; 10 (8): 476. DOI: 10.3390/brainsci10080476.

41. Liu M, Gutierrez J. Genetic Risk Factors of Intracranial Atherosclerosis. Current atherosclerosis reports. 2020; 22 (4): 13. DOI: 10.1007/s11883–020–0831–5.

42. Лукьянчикова Л. В., Бельская Г. Н., Хайрутдинова Д. Ф. и др. мультигенная тромбофилия как фактор риска повторного инсульта. Неврологический журнал. 2014; 4: 44–49.

43. Карпенко М. А., Шацкая Е. Г., Солнцев В. Н., и др. Острые цереброваскулярные катастрофы у больных артериальной гипертензией: молекулярно-генетические аспекты. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2008; 4 (1): 33–38. DOI: 10.20996/1819–6446–2008–4–1–33–38.