Диагностическое значение моноспецифических антител к DFS70 при системных аутоиммунных ревматических заболеваниях

Обнаружение в сыворотке крови моноспецифических антител, индуцирующих плотное мелкокрапчатое свечение при взаимодействии с DFS70 / LEDGF / р75 – ядерным антигеном, негативно ассоциируется с развитием системных аутоиммунных ревматических заболеваний (САРЗ) и повышает диагностическую специфичность скринингового исследования антинуклеарных антител (АНА) методом непрямой реакции иммунофлюоресценции на HEp-2 – клетках (НРИФ-HЕp-2), однако результаты оценки клинического значения антител к DFS70 варьируют в зависимости от используемых тест-систем и подбора групп больных. Цель работы: изучить частоту обнаружения моноспецифических антител к DFS70 в сыворотках крови у здоровых лиц и больных САРЗ. Исследованы сыворотки 74 здоровых доноров и 59 больных САРЗ: 27 – с системной красной волчанкой (СКВ), 15 – с синдромом Шегрена (СШ), 17 – с ревматоидным артритом (РА). Классические антинуклеарные антитела (АНА) и антитела к DFS70 определяли с помощью НРИФ при использовании в качестве субстрата смеси стандартных и генно-инженерных DFS70-KO HEp-2 – клеток, не экспрессирующих DFS70 / LEDGF / р75. Серопозитивными по антинуклеарному фактору (АНФ) были 14,9% здоровых доноров и 83,1% больных САРЗ (96,3% – СКВ, 100,0% – СШ, 47,1% – РА). Классические АНА с гомогенным, крапчатым, ядрышковым, цитоплазматическим, смешанным типами свечения и отсутствием антител к DFS70 обнаружены у всех АНФ-позитивных больных САРЗ и у 8,1% здоровых доноров. Моноспецифические антитела к DFS70 без классических АНА выявлены у 6,8% здоровых лиц и отсутствовали при САРЗ. Среди АНФ-позитивных здоровых доноров частота изолированного обнаружения антител к DFS70 составляла 45,5%. Выявление моноспецифических антител к DFS70 в сыворотке крови может рассматриваться в качестве потенциального предиктивного маркера для исключения диагноза САРЗ у АНФ-позитивных пациентов с отсутствием или нечетко выраженными клиническими признаками данных заболеваний.

1. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Насонов Е.Л. Лабораторная диагностика ревматических заболеваний. В кн.: Насонов Е.Л., ред. Российские клинические рекомендации. Ревматология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019: 302–20.

2. Agmon-Levin N., Damoiseaux J., Kallenberg C., Sack U., Witte T., Herold M. et al. International recommendations for the assessment of autoantibodies to cellular antigens referred to as anti-nuclear antibodies. Ann Rheum Dis. 2014; 73 (1): 17–23.

3. Chan E.K., Damoiseaux J., Carballo O.G., Conrad K., de Melo Cruvinel W., Francescantonio P.L. et al. Report of the First International Consensus on Standardized Nomenclature of Antinuclear Antibody HEp-2 Cell Patterns 2014–2015. Front Immunol. 2015; 6: 412.

4. Mahler M., Meroni P. L., Bossuyt X., Fritzler M. J. Current concepts and future directions for the assessment of autoantibodies to cellular antigens referred to as anti-nuclear antibodies. J Immunol Res. 2014; 2014: 315179.

5. Meroni P.L., Biggioggero M., Pierangeli S.S., Sheldon J., Zegers I., Borghi M.O. Standardization of autoantibody testing: a paradigm for serology in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2014; 10 (1): 35–43.

6. Tozzoli R., Bonaguri C., Melegari A., Antico A., Bassetti D., Bizzaro N. Current state of diagnostic technologies in the autoimmunology laboratory. Clin Chem Lab Med. 2013; 51: 129–38.

7. Damoiseaux J., Andrade L. E.C., Carballo O. G., Conrad K., Francescantonio P.L.C., Fritzler M.J., et al. Clinical relevance of HEp-2 indirect immunofluorescent patterns: the International Consensus on ANA patterns (ICAP) perspective. Ann Rheum Dis. 2019; 78 (7): 879–889. DOI: 10.1136/annrheumdis-2018–214436.

8. Abeles A.M., Abeles M. The clinical utility of a positive antinuclear antibody test result. Am J Med. 2013; 126 (4): 342–8.

9. Fritzler M.J. Choosing wisely: Review and commentary on anti-nuclear antibody (ANA) testing. Autoimmun Rev. 2016; 15 (3): 272–80.

10. Mahler M., Fritzler M.J. The clinical signifcance of the dense fne speckled immunofluorescence pattern on HEp-2 cells for the diagnosis of systemic autoimmune diseases. Clin Dev Immunol. 2012; 2012: 494356.

11. Conrad K., Röber N., Andrade L.E., Mahler M. The clinical relevance of anti-DFS70 autoantibodies. Clin Rev Allergy Immunol. 2017; 52 (2): 202–216.

12. Ochs R.L., Mahler M., Basu A., Rios-Colon L., Sanchez T.W., Andrade L.E. et al. The signifcance of autoantibodies to DFS70/LEDGFp75 in health and disease: integrating basic science with clinical understanding. Clin Exp Med. 2016; 16 (3): 273–93.

13. Mahler M., Andrade L.E., Casiano C.A., Malyavantham K., Fritzler M.J. Anti-DFS70 antibodies: an update on our current understanding and their clinical usefulness. Expert Rev Clin Immunol. 2019; 15 (3): 241–50.

14. Malyavantham K., Suresh L. Analysis of DFS70 pattern and impact on ANA screening using a novel HEp-2 ELITE/DFS70 knockout substrate. Auto Immun Highlights. 2017; 8 (1): 3.

15. Petri M., Orbai A.M., Alarcón G.S., Gordon C., Merrill J.T., Fortin P.R. et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classifcation criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012; 64 (8): 2677–86.

16. Aletaha D. Neogi T. Silman A. et al. 2010 rheumatoid arthritis classifcation criteria. Arthritis Rheum. 2010; 62: 2569–2581.

17. Васильев В.И. Болезнь (синдром) Шегрена. В кн.: Насонов Е.Л., ред. Российские клинические рекомендации. Ревматология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019: 230–41.

18. Shiboski S.C., Shiboski C.H., Criswell L.A., Baer A., Challacombe S., Lanfranchi H. et al. American College of Rheumatology classifcation criteria for Sjögren's syndrome: a data-driven, expert consensus approach in the Sjögren's International Collaborative Clinical Alliance cohort. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012; 64 (4): 475–87.

19. Shiboski C.H., Shiboski S.C., Seror R., Criswell L.A., Labetoulle M., Lietman T.M. et al. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classifcation criteria for primary Sjögren's Syndrome: a consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Arthritis Rheumatol. 2017; 69 (1): 35–45.

20. Mariz H. A., Sato E. I., Barbosa S. H., Rodrigues S. H., Dellavance A., Andrade L.E. Pattern on the antinuclear antibody-HEp-2 test is a critical parameter for discriminating anti-nuclear antibody-positive healthy individuals and patients with autoimmune rheumatic diseases. Arthritis Rheum. 2011; 63: 191–200.

21. Carter J.B., Carter S., Saschenbrecker S., Goeckeritz B.E. Recognition and relevance of anti-DFS70 autoantibodies in routine antinuclear autoantibodies testing at a community hospital. Front Med (Lausanne). 2018; 5: 88eb 11.

22. Infantino M., Meacci F., Grossi V., Manfredi M., Li Gobbi F., Sarzi-Puttini P. et al. The clinical impact of anti-DFS70 antibodies in undifferentiated connective tissue disease: case reports and a review of the literature. Immunol Res. 2017; 65: 293–95.

23. Infantino M., Shovman O., Pérez D., Grossi V., Manfredi M., Benucci M. et al. A better defnition of the anti-DFS70 antibody screening by IIF methods. J Immunol Methods. 2018; 461: 110–16.

24. Malyavantham K.S., Suresh L. Simultaneous Distinction of Monospecifc and Mixed DFS70 Patterns During ANA Screening with a Novel HEp-2 ELITE/DFS70 Knockout Substrate. J Vis Exp 2018; (131): 56722.

25. Infantino M., Shovman O., Gilburd B., Manfredi M., Grossi V., Benucci M. et al. Improved accuracy in DFS pattern interpretation using a novel HEp-2 ELITE system. Clin Rheumatol. 2019; 38 (5): 1293–99.

26. Cheng C.F., Lan T.Y., Shih M.C., Li K.J. Monospecifc anti-DFS70 antibodies are moderately helpful in excluding ANA-associated rheumatic disease in patients presenting with a dense fne speckled pattern – A systematic review and metaanalysis of diagnostic test accuracy. Autoimmun Rev. 2020; 19 (10): 102637.

27. Infantino M., Carbone T., Manfredi M., Grossi V., Benucci M., Casiano C.A., Bizzaro N. Dense fne speckled (DFS) immunofluorescence pattern and anti-DFS70 antibodies: Cleaning up the current concepts. Clin Chim Acta. 2020; 510: 157–59.