Лекарственно-индуцированное поражение печени с холестазом на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств

Печень является одним из органов, которые наиболее часто поражаются на фоне приема лекарственных средств (ЛС). Лекарственно­ индуцированное поражение печени с холестазом (ЛИППХ), с одной стороны, редко приводит к смерти по сравнению с гепатоцеллюлярным типом, но, с другой стороны, чаще характеризуется длительным, в ряде случаев хроническим течением. Для данного типа поражения печени характерно повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) >2 верхних границ нормы (ВГН) или соотношение аланинаминотрансфераза (АЛТ)/ЩФ <2 при хроническом течении. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются одними из наиболее доступных (в том числе без рецепта) и широко используемых в клинической практике ЛС и нередко являются причиной развития ЛИППХ. В данной статье обобщены имеющиеся на момент подготовки статьи доступные данные о распространенности, механизмах развития и особенностях ЛИППХ на фоне приема НПВС. Отдельно выделен раздел, касающийся особенностей ведения таких пациентов. В частности, в соответствии как с отечественными, так и с зарубежными клиническими рекомендациями при лекарственном генезе поражения печени рекомендуется прекратить прием препарата-индуктора и назначить урсодезоксихолевую кислоту (УДХК). Эффективность применения УДХК у пациентов с ЛИППХ, в том числе ассоциированных с приемом НПВС, подтверждена результатами большого числа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований. Среди препаратов УДХК, представленных на рынке Российской Федерации, нельзя не обратить внимание на Эксхол® (ЗАО «Канонфарма продакшн»), который биоэквивалентен референтному препарату, производится с соблюдением стандартов GMP на высокотехнологичной производственной базе, что обеспечивает его качество, а доступная цена и большой выбор лекарственных форм позволяют с успехом применять данный препарат в том числе у особых категорий пациентов, например, пациентов пожилого возраста и/или страдающих дисфагией.

1. Официальный сайт Агентства по контролю безопасности лекарственных средств и продукции медицинского назначения Новой Зеландии Medsafe. Available at https://www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/ AntibioticsSept2012.htm (дата обращения: 20.06.2021). [The official website of the New Zealand Agency for the Safety of Medicines and Health Products Medsafe. Available at: https://www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/AntibioticsSept2012.htm (accessed 02.26.2021).

2. Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. 2-е изд. / В. Т. Ивашкин. М.: ИД М-Вести, 2005. 536 с [Ivashkin V. T. Diseases of the liver and biliary tract. A guide for doctors. 2nd ed. V. T. Ivashkin / M.: ID M-Vesti. 2005. 536 p. (In Russ.)]

3. Ostapowicz G., Fontana R. J., Schiadt F. V., Larson A., Davern T. J., Han S. H., McCash-land T. M., Shakil A. O., Hay J, E., Hynan L., Cnppin J. S., Blei A. T., Samuel G., Reisch J., Lee W. M.; U. S. Acute Liver Failure Study Group. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med. 2002 Dec 17; 137 (12): 947-54. https://doi.org/10.7326/0003-4819-137-12-200212170-00007.

4. Andrade R. J., Lucena M. I., Fernandez M. C., Pelaez G., Pachkoria K., Garcia-Ruiz E., Garcia-Munoz B., Gonzalez-Grande R., Pizarro A., Duran J. A., Jimenez M., Rodrigo L., Romero-Gomez M., Navarro J. M., Planas R., Costa J., Borras A., Soler A., Salmeron J., Martin-Vivaldi R.; Spanish Group for the Study of Drug-Induced Liver Disease. Drug-in duced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology. 2005 Aug;129(2):512-21. Erratum in: Gas troenterology. 2005 Nov;129(5):1808. https://doi.org/10.1016/j.gastro.2005.05.006.

5. Chalasani N., Bonkovsky H. L., Fontana R., Lee W., Stolz A., TalwalkarJ., Reddy K. R., Watkins P. B., Navarro V., Barnhart H., Gu J., Serrano J.; United States Drug Induced Liver Injury Network. Features and Outcomes of 899 Patients With Drug-Induced Liver Injury: The DILIN Prospective Study. Gastroenterology. 2015 Jun;148(7):1340-52. e7. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006.

6. Bjornsson E., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease. Hepatology. 2005 Aug;42(2):481-9. doi: 10.1002/hep.20800.

7. Chalasani N., Fontana R. J., Bonkovsky H. L., Watkins P. B., Davern T., Serrano J., Yang H., Rochon J.; Drug Induced Liver Injury Network (DILIN). Causes, clinical features, and out comes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States. Gas­troenterology. 2008 Dec;135(6):1924-34, 1934.e1-4. doi: 10.1053/j.gastro.2008.09.011.

8. Andrade R. J., Lucena M. I., Kaplowitz N., Garcia-Munoz B., Borraz Y., Pachkoria K., Garcia-Cortёs M., Fernandez M. C., Pelaez G., Rodrigo L., Duran J. A., Costa J., Planas R., Barriocanal A., Guarner C., Romero-Gomez M., Munoz-Yague T., Salmeron J., Hidalgo R. Outcome of acute idiosyncratic drug-induced liver injury: Long-term follow-up in a hepatotoxicity registry. Hepatology. 2006 Dec;44(6):1581-8. doi: 10.1002/hep.21424.

9. Fontana R. J., Hayashi P. H., Gu J., Reddy K. R., Barnhart H., Watkins P. B., Serrano J., Lee W. M., Chalasani N., Stolz A., Davern T., Talwakar J. A.; DILIN Network. Idiosyncratic drug-induced liver injury is associated with substantial morbidity and mortality within 6 months from onset. Gastroenterology. 2014 Jul;147(1):96-108.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2014.03.045.

10. Robles-Diaz M., Lucena M. I., Kaplowitz N., Stephens C., Medina-Caliz I., Gonzalez-Jimenez A., Ulzurrun E., Gonzalez A. F., Fernandez M. C., Romero-Gomez M., Jimenez-Perez M., Bruguera M., Prieto M., Bessone F., Hernandez N., Arrese M., Andrade R. J.; Spanish DILI Registry; SLatinDILI Network; Safer and Faster Evidence-based Translation Consortium. Use of Hy’s law and a new composite algorithm to predict acute liver failure in patients with drug-induced liver injury. Gastroenterology. 2014 Jul;147(1):109-118.e5. doi: 10.1053/j.gastro.2014.03.050.

11. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; Clinical Practice Guideline Panel: Chair.; Panel members; EASL Governing Board representative:. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019 Jun;70(6):1222-1261. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014.

12. Sgro C., Clinard F., Ouazir K., Chanay H., Allard C., Guilleminet C., Lenoir C., Lemoine A., Hillon P. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatology. 2002 Aug;36(2):451-5. doi: 10.1053/jhep.2002.34857.

13. Bjornsson E. S., Bergmann O. M., Bjornsson H. K., Kvaran R. B., Olafsson S. Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland. Gastroenterology. 2013 Jun;144(7):1419-25, 1425.e1-3; quiz e19-20. doi: 10.1053/j.gastro.2013.02.006.

14. Vega M., Verma M., Beswick D., Bey S., Hossack J., Merriman N., Shah A., Navarro V.; Drug Induced Liver Injury Network (DILIN). The Incidence of Drug- and Herbal and Dietary Supplement-Induced Liver Injury: Preliminary Findings from Gastroenterologist-Based Surveillance in the Population of the State of Delaware. Drug Saf. 2017 Sep;40(9):783-787. doi: 10.1007/s40264-017-0547-9.

15. Laura Morales M., Natalia Velez L., Octavio German Munoz M. Hepatotoxicity: A Drug-Induced Cholestatic Pattern. Rev Col Gastroenterol. 2016;31(1):34-45.

16. Fontana R. J., Hayashi P. H., Gu J., et al. Idiosyncratic drug-induced liver injury is associated with substantial morbidity and mortality within 6 months from onset Gastroenterology. 2014;147(1):96-108.e4. doi:10.1053/j.gastro.2014.03.045

17. Лазебник Л. Б., Голованова Е. В., Хлынова О. В., Алексеенко С. А., Арямкина О. Л., Бакулин И. Г., Бакулина Н. В., Барановский А. Ю., Бондаренко О. А., Варганова А. Н., Волкова Т. В., Вологжанина Л. Г., Волчегорский И. А., Демичева Т. П., Дол­гушина А. И., Маев И. В., Минушкин О. Н., Райхельсон К. Л., Смирнова Е. Н., Тара­сова Л. В., Цыганова Ю. В. Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020;174(2):29-54. [Lazebnik L. B., Golovanova E. V., Xly'nova O. V., Alekseenko S. A., Aryamkina O. L., Bakulin I. G., Bakulina N. V., Baranovskij A. Yu., Bondarenko O. A., Varganova A. N., Volkova T. V., Vologzhanina L. G., Volchegorskij I. A., Demicheva T. P., Dolgushi­na A. I., Maev I. V., Minushkin O. N., Rajxel'son K. L., Smirnova E. N., Tarasova L. V., Cyganova Yu. V. Lekarstvenny'e porazheniya pecheni (LPP) u vzrosly'x. E'ksperimental'naya i klini- cheskaya gastroe'nterologiya. 2020;174(2):29-54. (In Russ.)] doi: 10.31146/1682-8658-ecg-174-2-29-54

18. Ивашкин В. Т., Барановский А. Ю., Райхельсон К. Л., Пальгова Л. К., Ма­евская М. В., Кондрашина Э. А., Марченко Н. В., Некрасова Т. П., Ники­тин И. Г. Лекарственные поражения печени (Клинические рекомендации для врачей). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019;29(1):85-115. [Ivashkin V. T., Baranovsky A. Yu., Raikhelson K. L., Palgova L. K., Maevskaya M. V., Kondrashina A. A., Marchenko N. V., Nekrasova. T. P., Nikitin I. G. Drug induced liver injury (clinical guidelines for physicians). Russian journal of gastroenterology, hepatology, coloproctology. 2019; 29 (1): 85-115. (In Russ.)] https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131

19. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009 Aug;51(2):237-67. doi: 10.1016/j.jhep.2009.04.009.

20. Галимова С. Ф. Лекарственные поражения печени (часть 1). Транспланто­логия. 2011;(1):13-21. [Galimova S. F. Lekarstvenny'e porazheniya pecheni (chasf 1). Transplantologiya. 2011;(1):13-21. (In Russ.)]

21. Переверзев А. П., Остроумова О. Д. Лекарственно-ассоциированная жиро­вая болезнь печени. Безопасность и риск фармакотерапии. 2020;8 (2):66-76. [Pereverzev A. P., Ostroumova O. D. Drug-associated fatty liver disease. Safety and risk of pharmacotherapy. 2020;8 (2):66-76. (In Russ.)]

22. Переверзев А. П., Остроумова О. Д., Кочетков А. И. Холестатический вариант лекарственно-индуцированного поражения печени. Качественная клиническая практика. 2020;(3):61-74. [Pereverzev A. P., Ostroumova O. D., Kochetkov A. I. Cholestatic variant of drug-induced liver damage. Good clinical practice. 2020;(3):61-74. (In Russ.)]

23. Переверзев А. П., Остроумова О. Д. Противоопухолевые ЛС и лекарствен­но-индуцированные поражения печени с холестазом. Медицинский алфавит. 2020;(19):47-55. [Pereverzev A. P., Ostroumova O. D. Antineoplastic drugs and drug-induced liver damage with cholestasis. Medical alphabet. 2020;(19):47-55. (In Russ.)]

24. Остроумова О. Д., Переверзев А. П., Павлеева Е. Е., Комарова А. Г. Лекар­ственно-индуцированное повреждение печени схолестазом. Часть 1: фокус на препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Фарматека. 2020;27(13):49-57. [Ostroumova O. D., Pereverzev A. P., Pavleeva E. E., Komarova A. G. Drug-induced liver injury with cholestasis. Part 1: focus on drugs for the treatment of cardiovascular disease. Pharmateca. 2020;27(13):49-57. (In Russ.)]

25. Остроумова О. Д., Переверзев А. П., Гусенбекова Д. Г., Павлеева Е. Е. Ле­карственно-индуцированное повреждение печени с холестазом. Часть 2: фокус на сахароснижающие лекарственные средства. Фарматека. 2020;27(14):28-36. [Ostroumova O. D., Pereverzev A. P., Gusenbekova D. G., Pavleeva E. E. Drug-induced liver injury with cholestasis. Part 2: focus on hypoglycemic drugs. Pharmateca. 2020;27(14):28-36. (In Russ.)]

26. Остроумова О. Д., Переверзев А. П., Павлеева Е. Е., Романовский Р. Р. Антибиотик-ассоциированное лекарственно-индуцированное поражение печени с холестазом: актуализация проблемы в эпоху COVID-19. Медицинский алфавит. 2021;(1):31-43. [Ostroumova O. D., Pereverzev A. P., Pavleeva Е. Е., Romanovsky R. R. Antibiotic-associated drug-induced liver damage with cholestasis: actualization of problem in COVID-19 era. Medical alphabet. 2021;(1):31-43. (In Russ.)] https:// doi.org/10.33667/2078-5631-2021-1-31-43

27. Sriuttha P., Sirichanchuen B., Permsuwan U. Hepatotoxicity of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Int J Hepatol. 2018 Jan 15;2018:5253623. doi: 10.1155/2018/5253623.

28. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств: учеб. пособие / Е. А. Ушкалова, С. К. Зырянов, А. П. Переверзев. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2018. 368 с.: ил. + 12 с. цв. вкл. [Clinical pharmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs: tutorial / E. A. Ushkalova, S. K. Zyryanov, A. P. Having overturned. Moscow: LLC «Medical Information Agency», 2018. 368 p.: ill. + 12 p. color incl (In Russ.)]

29. Ornbjerg L. M., Andersen H. B., Kryger P., Cleal B., Hetland M. L.. What do patients in rheumatologic care know about the risks of NSAIDs? J Clin Rheumatol. 2008 Apr;14(2):69-73. doi: 10.1097/RHU.0b013e31816b1e8e.

30. Shah S., Mehta V. Controversies and advances in non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) analgesia in chronic pain management. Postgrad Med J. 2012 Feb;88(1036):73-8. doi: 10.1136/postgradmedj-2011-130291.

31. Zhou Y., Boudreau D. M., Freedman A. N.. Trends in the use of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the general U.S. population. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014 Jan;23(1):43-50. doi: 10.1002/pds.3463.

32. The Data Lab. BNF 10.1.1: non-steroidal anti-inflammatory drugs | primary care prescriptions. Open Prescribing. Available at: https://openprescribing.net/bnf/100101/[Accessed 13 Jul 2020]

33. Huilei Zhao, Shanshan Huang, Kaibo Mei, Wen Shao, Jing Zhang, Jianyong Ma, Wengen Zhu, Yuan Jiang, Peng Yu, Xiao Liu. Prevalence use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the general population with COVID-19 and associated COVID-19 risk, hospitalization, severity, death, and safety outcomes: A systematic review and meta-analysis Available at: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.01.21256428v1.full.pdf [Accessed 12 Aug 2021]

34. Lund L. C., Kristensen K. B., Reilev M., Christensen S., Thomsen R. W., Christiansen C. F., Stavring H., Johansen N. B., Brun N. C., Hallas J., Pottegard A. Adverse outcomes and mortality in users of non-steroidal anti-inflammatory drugs who tested positive for SARS-CoV-2: A Danish nationwide cohort study. PLoS Med. 2020 Sep 8;17(9): e1003308. doi: 10.1371/journal.pmed.1003308.

35. Rubenstein J. H., Laine L.. Systematic review: the hepatotoxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Aug 15;20(4):373-80. doi: 10.1111/j.1365-2036.2004.02092.x.

36. Garcia Rodriguez L. A., Perez Gutthann S., Walker A. M., Lueck L.. The role of non-steroidal anti-inflammatory drugs in acute liver injury [published correction appears in BMJ 1992 Oct 17;305(6859):920]. BMJ. 1992;305(6858):865-868. doi:10.1136/bmj.305.6858.865

37. de Abajo F. J., Montero D., Madurga M., Garcia Rodriguez L. A.. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: a population based case-control study. Br J Clin Pharmacol. 2004 Jul;58(1):71-80. doi: 10.1111/j.1365-2125.2004.02133.x.

38. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R., Abraha I., Menniti-Ippolito F., Venegoni M. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ. 2003 Jul 5 ;327 (7405 ):1 8 -2 2 . doi: 10.1136/bmj.327.7405.18.

39. LiverTox® - ресурс для специалистов практического здравоохранения по вопросам лекарственного поражения печени. (дата обращения: 16.05.2020). [Liver Tox® is a resource for healthcare practitioners on drug-induced liver damage. (accessed: 16.05.2020). Available at: https://livertox.nih.gov/Phenotypes_lact html

40. James E. Tisdale, Douglas A. Miller. Drug-Induced Diseases: Prevention, Detection,and Management. Am J Pharm Educ. 2018. 3 rd edition. ISBN: 978-1-58528-530-3

41. Hinson J. A. Mechanisms of acetaminophen-induced liver disease. In, Kaplowitz N., De-Leve L. D., eds. Drug -ind uc ed liver disease. 3rd ed. Amsterdam : Elsevier, 2013, pp. 305-30.

42. James L. P. Acetaminophen. In., Kaplowitz N., De Leve L. D., e d s. Drug -induced liver disease. 3 rd ed. Amsterdam: Elsevier, 2013, pp. 331-42.

43. Zimmerman H. J. Hepatotoxicity: the adverse effects of drugs and other chemicals on the liver. 2 nd ed. Philadelphia: Lippincott, 1999, pp. 271-4 and 540-1.

44. Lindgren A., Aldenborg F., Norkrans G., Olaison L., Olsson R. Paracetamol-induced cholestatic and granulomatous liver injuries. J Intern Med. 1997 May;24 1 (5 ):43 5-9. doi: 10.1046/j.1365-2796.1997.117153000.x.

45. Benichou C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an international consensus meeting. J Hepatol. 1990 Sep ;11(2):272-6. doi: 10.1016/0168-8278(90)90124-a.

46. Salas Coll C. A., Torrealba de Ron A. T., Morales de Martinez A., Fernandez L., Mago A. Efectos de la colestasis sobre la toxicidad hepatica del acetaminofen en ratas [Effects of cholestasis on hepatotoxicity of acetaminophen in rats]. GEN. 1995 Jan-Map 49 (1 ):42-9. Spanish.

47. Клинические рекомендации: «Стабильная ишемическая болезнь сердца». 2020. ID: КР155/10. [Clinical guide lines: «Stabile ischemicheart disease». 202 0. ID: КР1 5 5/1. (In Russ.)] Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru (accessed: 06.08.2021)

48. Раздел «Атеросклероз» официального сайта Национального института сердца, легких и крови США (US National Heart, Lung, and Blood Institute, NHLBI). [Section «Atherosclerosis» of the official web site of th e US National Heart, Lung, and Blood Institute, NHLBI] Available at: https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/atherosclerosis. (accessed: 06.08.2021).

49. Okumura H., Takayama K., Obayashi K., Ichikawa T., Aramaki T. [Chronic toxic hepatitis caused by aspirin]. Nihon Rinsho. 1965. Aug;23(8):1633-6. Japanese.

50. Russell A. S., Sturge R. A., Smith M. A. Serum transaminases during salicylate therapy. B r Med J. 1971;2(5759):428-429. doi:10.1136/bmj.2.5759.428

51. Athreya B. H., Gorske A. L., Myers A. R. Aspirin - induced abnormalities of liver function. Am J Dis Child. 1 9 73 N o v;126(5):638-41. doi:10.1001/archpedi.1973.02110190510010.

52. Koppes G. M., Arnett F. C. Salicylate hepatotoxicity. Postgrad Med. 1974 Oct;56(4):193-5. doi: 10.1080/00325481.1974.11713882.

53. Lopez-Morante A. J., Saez-Royuela F., Diez-Sanchez V., Marttn-Lorente J. L., Yuguero L., Ojeda C. Aspirin-inducedc cholestatic hepatitis. J Clin Gastroenterol. 1993 Apr;16 (3 ):270-2. doi: 10.1097/00004836-199304000-00029.

54. Dehpour A. R., Mani A. R., Alikhani Z., Zeinoddini M., Toor Savadkoohi S., Ghaffari K., Sharif A., Sabbagh B., Nowrozi A., Sadr S. Enhancement of aspirin-inducedgastric damage by chole stasis in rats. Fundam Clin Pharmacol. 1998;12(4 ):442-5. doi: 10.1111/j.1472-8206.1998.tb00969.x.

55. Dunk A. A., Walt R. P., Jenkins W. J., Sherlock S. S. Diclofenac hepatitis. Br Med J (Clin Res Ed). 1982 May 29;284(6329):1605-6. doi: 10.1136/bmj.284.6329.1605.

56. Lascar G., Grippon P., Levy V. G. Hepatite aiguё mortelle au cours d’un traitement parle diclofenac (Voltarene ) [Acute fatal hepatitis during treatment with diclofenac (Voltarene)]. Gastroenterol Clin Biol. 1984 Nov;8 (11):881-2. French.

57. Babany G., Bernuau J., Danan G., Rueff B., Benhamou J. P. Hepatite fubninante chezune femme prenant de la glafenine et du diclofenac [Fulminating hepatitis in a woman taking glafenine and diclofenac]. Gastroenterol Clin Biol. 1985 Feb;9(2):185. French.

58. Breen E G., McNicholl J., Cosgrove E., McCabe J., Stevens F. M. Fatal hepatitis associated with diclofenac. G u t. 1986 Nov;27(11):1390-3. doi: 10.1136/gut.27.11.1390.

59. Zimmerman H. J. Update of hepatot oxicity due to classes of drugs in common clinical use: non-steroidal drugs, anti-inflammatory drugs, antibiotics, antihypertensives, and cardiac and psychotropicagents. Semin Liver Dis. 1990 Nov;10(4):322-38. doi: 10.1055/s-2008-1040488.

60. Iveson T. J., Ryley N. G., Kelly P. M., Trowell J. M., McGee J. O., Chapman R. W. Diclofenac associated hepatitis. J Hepatol. 1990 Jan;10 (1): 85-9.doi:10.1016/0168-8278(90)90077-5.

61. Walker A. M. Quantitative studies of the risk of serious hepatic in jury in persons using non steroid alantiinflammatory drugs. Arthritis Rheum. 1997 Feb;40(2):201-8. doi: 10.1002/art.1780400204.

62. Purcell P., Henry D., Melville G. Diclofenac hepatitis. Gut. 1991 Nov;32 (11):1381-5 . doi: 10.1136/gut.32.11.1381.

63. Garcia Rodhguez L. A., Williams R., Derby L. E., Dean A. D., Jick H. A. cuteliver in jury associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the role of risk factors. Arch Intern Med. 1994 Feb 14;154(3):311- 6. doi: 10.1001/archinte.1994.00420030117012/

64. Hackstein H., Mohl W., Pusche l. W., Stallmach A., Zeitz M. Diclofenac-assoziierte akute chole statische Hepatitis [Diclofenac-associated acute chole statis hepatitis]. Z. Gastroenterol. 1998 May;36 (5):385-9. German.

65. Boelsterli U. A. Diclofenac-induced liver injury: a paradig mofidiosyncratic drug toxicity. Toxicol Appl Pharmacol. 2003 Nov 1;192(3):307 -22. doi: 10.1016/s0041-008x(03)00368-5.

66. Aithal G. P., Ramsay L., Daly A. K., Sonchit N., Leathart J. B., Alexander G., Kenna J. G., Caldwell J., Day C. P. Hepatic adducts, circulating antibodies, and cytokine polymorphisms in patients with diclofenac chepatotoxicity . Hepatology. 2004 May;39(5):1430-40. doi: 10.1002/hep.20205 .

67. Rubenstein J. H., Laine L. Systematic review: thehepatotoxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Aug 15;20(4):373-80. doi: 10.1111/j.1365-20362004.02092.x .

68. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hepatict toxicity: a systematic review of randomized controlled trials in arthritis patients. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005 May;3(5):489-98. doi: 10.1016/s1542-3565(04)00777-3.

69. De Valle M. B., Av Klinteberg V., Alem N, Olsson R., Bjornsson E. Drug-induced liver injury in a Swedish University hospital out-patient hepatology clinic. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Oct 15;24(8):1187-95. doi: 10.1111/j.1365-2036.2006.03117.x.

70. Tyagi P., Sharma B. C., Sarin S. K. Cholestatic liver injury due to ibuprofen. Indian J Gastroenterol. 2005 Mar-App24(2):77-8.

71. Shen X., Huang Y., Guo H., Peng H., Yao S., Zhou M., Liu H., Lin H. C., Zhou P. Oral ibu-profen promoted cholestatic liver disease in very low birth weight infants with patentductus arteriosus. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2021 Mar;45(2):101495. doi: 10.1016/j.clinre.2020.06.019.

72. Johnson J. H., Jick H., Hunter J. R., Dickson J. F.. A followup study of ibuprofen users. J Rheumatol. 1985 Jun;12(3):549-52.

73. Royer G. L., Seckman C. E., Welshman I. R.. Safety profile: fifteen years of clinical experience with ibuprofen. Am J Med. 1984 Jul 13;77(1A):25-34. doi: 10.1016/s0002-9343(84)80015-7.

74. Sternlieb P., Robinson R. M. Side effects of ibuprofen. Ann Intern Med. 1980 Apr;92(4):570.

75. Kromann-Andersen H., Pedersen A. Reported adverse reactions to and consumption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Denmark over a 17-year period. Dan Med Bull. 1988 Apr;35(2):187-92.

76. Hannequin J. R., Doffoe l. M., Schmutz G. Les hepatites secondaires aux anti-inflam-matoires non stero'idiens recents [Hepatitis secondary to current non-steroidal anti-inflammatory agents]. Rev Rhum MalOsteoartic. 1988 Dec;55(12):983-8. French.

77. Perry S. J., Streete P. J., Volans G. N. Ibuprofen overdose: the first two years of over-the-counter sales. Hum Toxicol. 1987Mar;6(2): 173-8. doi: 10.1177/096032718700600211.

78. Hall A. H., Smolinske S. C., Kulig K. W., Rumack B. H. Ibuprofen overdose - a prospective study. West J Med. 1988 Jun;148(6):653-6.

79. Sonnenblick M., Abraham A. S.. Ibuprofen hypersensitivity in systemic lupus erythematosus. Br Med J. 1978 Mar 11;1(6113):619-20. doi: 10.1136/bmj.1.6113.619.

80. Sternlieb P., Robinson R. M. Stevens-Johnson syndrome plus toxic hepatitis due to ibuprofen. N Y State J Med. 1978 Jul;78(8):1239-43.

81. Bass B. H. Letter: Jaundice associated with naproxen. Lancet. 1974 May 18;1(7864):998. doi: 10.1016/s0140-6736(74)91315-4.

82. Giarelli L., Falconieri G., Delendi M. Fulminant hepatitis following naproxen administration. Hum Pathol. 1986 Oct;17(10):1079. doi: 10.1016/s0046-8177(86)80097-1. Erratum in: Hum Pathol 1987 Feb;18(2):205.

83. Smolinske S. C., Hall A. H., Vandenberg S. A., Spoerke D. G., McBride P. V.. Toxic effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in overdose. An overview of recent evidence on clinical effects and dose-response relationships. Drug Saf. 1990 Jul-Aug;5(4):252-74. doi: 10.2165/00002018-199005040-00003.

84. D’Amore F., Agostino A., Santoro A. Drug-induced cholestasis. Clinical contribution. Minerva Gastroenterol Dietol. 1996 Dec;42(4):215-9.

85. Andrejak M., Davion T., Gineston J. L., Capron J. P. Cross hepatotoxicity be­tween non-steroidal anti-inflammatory drugs. Br Med J (Clin Res Ed). 1987 Jul 18;295(6591):180-1. doi: 10.1136/bmj.295.6591.180.

86. Brogden R. N., Heel R. C., Speight T. M., Avery G. S. Piroxicam: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs. 1981 Sep;22(3):165-87. doi: 10.2165/00003495-198122030-00001.

87. Lee S. M., O’Brien C. J., Williams R., Whitaker S., Gould S. R. Subacute hepatic necrosis induced by piroxicam. Br Med J (Clin Res Ed). 1986 Aug 30;293(6546):540-1. doi: 10.1136/bmj.293.6546.540.

88. Jick H., Derby L. E., Garcia Rodriguez L. A., Jick S. S., Dean A. D.. Liver disease associated with diclofenac, naproxen, and piroxicam. Pharmacotherapy. 1992;12(3):207-12.

89. de Abajo F. J., Montero D., Madurga M., Garcia Rodriguez L. A.. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: a population based case-control study. Br J Clin Pharmacol. 2004 Jul;58(1):71-80. doi: 10.1111/j.1365-2125.2004.02133.x.

90. Furst D. E. Meloxicam: selective COX-2 inhibition in clinical practice. Semin Arthritis Rheum. 1997 Jun;26(6 Suppl 1):21-7. doi: 10.1016/s0049-0172(97)80049-2.

91. Martin R. M., Biswas P., Mann R. D. The incidence of adverse events and risk factors for upper gastrointestinal disorders associated with meloxicam use amongst 19,087 patients in general practice in England: cohort study. Br J Clin Pharmacol. 2000 Jul;50(1):35-42. doi: 10.1046/j.1365-2125.2000.00229.x.

92. Yocum D., Fleischmann R., Dalgin P., Caldwell J., Hall D., Roszko P. Safety and effica­cy of meloxicam in the treatment of osteoarthritis: a 12-week, double-blind, multiple-dose, placebo-controlled trial. The Meloxicam Osteoarthritis Investigators. Arch Intern Med. 2000 Oct23; 160(19):2947-54. doi: 10.1001/archinte. 160.19.2947.

93. Staerkel P., Horsmans Y. Meloxicam-induced liver toxicity. Acta Gastroenterol Belg. 1999 Apr-Jun;62(2):255-6.

94. Kelsey W. M., Scharyj M. Fatal hepatitis probably due to indomethacin. JAMA. 1967 Feb 20;199(8):586-7.

95. Cuthbert M. F.. Adverse reactions to non-steroidal antirheumatic drugs. CurrMed Res Opin. 1974;2(9):600-10. doi: 10.1185/03007997409115265.

96. Lopez Vivancos J., Vilaseca J., Arnau J. M., Allende E. [Acute cholestatic hepatitis caused by indomethacin] Gastroenterol Hepatol 1985; 8: 165-6. Spanish.

97. Cappell M. S., Kozicky O., Competiello L. S. Indomethacin-associated cholestasis. J Clin Gastroenterol. 1988 Aug;10(4):445-7. doi: 10.1097/00004836-198808000-00019.

98. Lapeyre-Mestre M., Grolleau S., Montastruc J. L.; Association Franpaise des Centres Regionaux de Pharmacovigilance (CRPV). Adverse drug reactions associated with the use of NSAIDs: a case/noncase analysis of spontaneous reports from the French pharmacovigilance database 2002-2006. Fundam Clin Pharmacol. 2013 Apr27(2):223-30. doi: 10.1111/j.1472-8206.2011.00991.x.

99. Lewis J. H. Hepatic toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin Pharm. 1984 Mar-Apr;3(2):128-38.

100. Sulindak - en biverkningsoversikt. Leverreaktioner mest utmarkande [Sulindac - a review of adverse effects. Liver reactions are the most characteristics]. Lakart-idningen. 1987 Jan 14;84(3):142, 144. Swedish.

101. Tarazi E. M., Harter J. G., Zimmerman H. J., Ishak K. G, Eaton R. A. Sulindac-associated hepatic injury: analysis of 91 cases reported to the Food and Drug Administration. Gastroenterology. 1993 Feb;104(2):569-74. doi: 10.1016/0016-5085(93)90428-f.

102. El Hajj I. I., Malik S. M., Alwakeel H. R., Shaikh O. S., Sasatomi E., Kandil H. M.. Celecoxib-induced cholestatic liver failure requiring orthotopic liver transplantation. World J Gastroenterol. 2009 Aug;21;15(31):3937-9. doi: W.3748/wjg.15.3937.

103. Schmeltzer P. A, Kosinski A. S., Kleiner D. E., Hoofnagle J. H., Stolz A., Fontana R. J., Russo M. W.; Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN). Liver injury from nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the United States. Liver Int. 2016 Apr;36(4):603-9. doi: 10.1111/liv.13032.

104. Lapeyre-Mestre M., de Castro A. M., Bareille M. P., Del Pozo J. G., Requejo A. A., Arias L. M., Montastruc J. L., Carvajal A. Non-steroidal anti-inflammatory drug-related hepatic damage in France and Spain: analysis from national spontaneous reporting systems. Fundam Clin Pharmacol. 2006 Aug;20(4):391-5. doi: 10.1111/j.1472-8206.2006.00416.x.

105. Reuben A., Koch D. G,. Lee W. M.; Acute Liver Failure Study Group. Drug-induced acute liver failure: results of a U.S. multicenter, prospective study. Hepatology. 2010 Dec;52(6):2065-76. doi: 10.1002/hep.23937.

106. Государственный реестр лекарственных средств Минздрава России. (дата обращения: 06.08.2021). [State Register of Drugs of the Ministry of Health of Russia (accessed: 06.08.2021) (In Russ.).] Available at: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx.

107. Fradet G., Robin-Le Nechet A., Huguenin H., Chiffoleau A. Syndrome d’hyper-sensibilite au celecoxib [Hypersensitivity to celecoxib]. Ann Med Interne (Paris). 2003 May;154(3):181-2. French.

108. Rainsford K. D. An analysis from clinico-epidemiological data of the principal adverse events from the COX-2 selective NSAID, nimesulide, with particular reference to hepatic injury. Inflammopharmacology. 1998;6(3):203-21. doi: 10.1007/s10787-998-0020-6.

109. Van Steenbergen W., Peeters P., De Bondt J., Staessen D., Buscher H., Laporta T., Roskams T., Desmet V. Nimesulide-induced acute hepatitis: evidence from six cases. J Hepatol. 1998 Jul;29(1):135-41. doi: 10.1016/s0168-8278(98)80188-8.

110. Boelsterli U. A. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity: focus on nimesulide. Drug Saf. 2002;25(9):633-48. doi: 10.2165/00002018-200225090-00003.

111. Садовникова И. В., Садовникова В. В. Клинико-экспериментальное обосно­вание урсосанотерапии при токсическом медикаментозном гепатите. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2007;(17):1:69. [Sadovnikova I. V., Sadovnikova V. V. Clinical and experimental justification of therapy with ursosan for drug-induced toxic hepatitis. Russ jour. of gastroenterol., hepatol., coloproctol. 2007;(17):1:69. (In Russ)

112. Sundaram V., Bjornsson E. S.. Drug-induced cholestasis. Hepatol Commun. 2017;1(8):726-735. Published 2017 Sep 11. doi:10.1002/hep4.1088

113. Poupon R. E., Balkau B., Eschwege E., Poupon R. A multicenter, controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis. UDCA-PBC Study Group. N Engl J Med. 1991 May 30;324(22):1548-54. doi: 10.1056/NEJM199105303242204.

114. Heathcote E. J., Cauch-Dudek K., Walker V., Bailey R. J., Blendis L. M., Ghent C. N., Michieletti P., Minuk G. Y., Pappas S. C., Scully L. J., et al. The Canadian Multicenter Double-blind Randomized Controlled Trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 1994 May;19(5):1149-56.

115. Lindor K. D., Dickson E. R., Baldus W. P., Jorgensen R. A., Ludwig J., Murtaugh P. A., Harrison J. M., Wiesner R. H., Anderson M. L., Lange S. M., et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology. 1994 May;106(5):1284-90. doi: 10.1016/0016-5085(94)90021-3.

116. Combes B., Carithers R. L. Jr, Maddrey W. C., Lin D., McDonald M. F., Wheeler D. E., Eigenbrodt E. H., Munoz S. J., Rubin R., Garcia-Tsao G., et al. A randomized, dou­ble-blind, placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 1995 Sep;22(3):759-66.

117. Pares A., Caballena L., Rodes J., Bruguera M., Rodrigo L., Garaa-Plaza A., Berenguer J., Rodr'guez-Mart'nez D., Mercader J., Velicia R. Long-term effects of ursodeoxy­ cholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multi­centric trial. UDCA-Cooperative Group from the Spanish Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2000 Apr32(4):561-6. doi: 10.1016/s0168-8278(00)80216-0.

118. Corpechot C., Carrat F., Bonnand A. M., Poupon R. E., Poupon R. The effect of ur­sodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis.Hepatology. 2000 Dec;32(6):1196-9. doi: 10.1053/jhep.2000.20240.

119. Poupon R. E., Lindor K. D., Cauch-Dudek K., Dickson E. R., Poupon R., Heathcote E. J. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology. 1997 Sep;113(3):884-90. doi: 10.1016/s0016-5085(97)70183-5.

120. Angulo P., Dickson E. R., Therneau T. M., Jorgensen R. A., Smith C., DeSotel C. K., Lange S. M., Anderson M. L., Mahoney D. W., Lindor K. D. Comparison of three doses of ursode oxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis: a randomized trial. J Hepatol. 1999 May;30(5):830-5. doi: 10.1016/s0168-8278(99)80136-6.

121. Corpechot C., Carrat F., Bahr A., Chretien Y., Poupon R. E., Poupon R. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on the natural course of primary biliary cirrhosis Gastroenterology. 2005 Feb;128(2):297-303. doi: 10.1053/j.gastro.2004.11.009.

122. ter Borg P. C., Schalm S. W., Hansen B. E., van Buuren H. R.; Dutch PBC Study Group. Prognosis of ursodeoxycholic Acid-treated patients with primary biliary cirrhosis. Results of a 10-yr cohort study involving 297 patients. Am J Gastroenterol. 2006 Sep;101(9):2044-50. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00699.x.

123. Huang, Y.-S. The Therapeutic Efficacy of Ursodeoxycholic Acid (UDCA) in Drug-Induced Liver Injury: Results of a Randomized Controlled Trial. Gastroenterology. 2010;138(5), S-809. doi:10.1016/s0016-5085(10)63727-4

124. Wree A., Dechene A., Herzer K., et al. Steroid and ursodesoxycholic Acid combination therapy in severe drug-induced liver injury. Digestion. 2011;84(1):54-59. doi:10.1159/000322298

125. Марцевич С. Ю., Кутишенко Н. П., Дроздова Л. Ю., Лерман О. В., Невзорова В. А., Резник И. И. и др. Изучение влияния урсодезоксихолевой кислоты на эффективность и безопасность лечения статинами у больных с заболева­ниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей (исследование РАКУРС). Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014;(10)2:147-52. [Martsevich S. Yu., Kutishenko N. P., Drozdova L. Yu., Lerman O. V., Nevzorova V. A., Reznik I. I. et al. Effect of ursodeoxycholic acid on the efficacy and safety of statin treatment in patients with the diseases of the liver, gallbladder and/or biliary tract (RAKURS study). Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2014;(10)2:147-52. (In Rus.)]

126. Пенкина Т. В., Шикина Е. А., Дичева Д. Т., Березутская О. Е., Головкина Н. Л., Бектемирова Л. Г., Андреев Д. Н., Караулов С. А. Первичный билиарный холангит - новая нозологическая единица в классификации болезней печени (обзор литературы и собственное клиническое наблюдение). Медицинский Совет. 2019;(3):76-82. [Penkina T. V., Shikina E. A., Dicheva D. T., Berezutskaya O. E., Golovkina N. L., Bektemirova L. G., Andreev D. N., Karaulov S. A. Primary biliary cholangitis - a new nosological unit in the classification of liver diseases (literature review and own clinical observation). Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2019;(3):76-82. (In Russ.)] https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-3-76-82

127. Круглый стол: обсуждение клинических рекомендаций Российской гастро­энтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональных расстройств билиарного тракта. Медицинский Совет. 2018;(12):83-9. [Round table: discussion of the clinical guidelines of the Russian Gastroenterological Association for the diagnosis and treatment of functional disorders of the biliary tract. Medical advice. 2018;(12):83-9. (In Russ.)] https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-12-83-91