Антибиотик-ассоциированное лекарственно-индуцированное поражение печени с холестазом: актуализация проблемы в эпоху COVID-19

Лекарственно-индуцированное поражение печени (ЛИПП) – достаточно частое осложнений фармакотерапии на которое приходится около половины (40–50 %) случаев острого повреждения печени. Холестатический вариант ЛИПП характеризуется повышением активности щелочной фосфатазы (ЩФ) выше двух верхних границ нормы (ВГН) или соотношением аланинаминотрансфераза (АЛТ) / ЩФ ≤ 2 при хроническом течении. Частой причиной его развития являются лекарственные средства (ЛС) для лечения инфекционных заболеваний, такие как бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, амфениколы, линкозамиды, макролиды, фторхинолоны, препараты для лечения туберкулеза и др. Особенную актуальность данная проблема приобрела в период пандемии COVID-19. Широкое применение азитромицина, гидроксихлорохина, интерферонов, лопинавира, а также других ЛС для лечения COVID-19 также способствовало увеличению случаев ЛИПП в том числе с холестазом. В соответствии с отечественными и зарубежными клиническими рекомендациями в случае подозрения на лекарственный генез поражения печени необходимо в первую очередь прекратить прием подозреваемого препарата и, при необходимости, назначить гепатопротекторы, например, урсодезоксихолевую кислоту (УДХК). Эффективность применения УДХК у пациентов с ЛИПП с холестазом, в том числе вызванных приемом антибактериальных ЛС, подтверждены результатами ряда рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований. Среди всех препаратов УДХК выделяется Урсосан^®, поскольку его эффективность подтверждена в ряде исследований, в том числе в исследованиях в условиях реальной клинической практикой. Данный препарат возможно применять длительно (в том числе несколько месяцев), что актуально для пациентов, вынужденных получать долгосрочную или пожизненную терапию ЛС с потенциальным гепатотоксическим действием (например, препараты для лечения туберкулеза, противоревматические средства и т.д.) При холестатических заболеваниях печени средняя суточная доза Урсосана^® составляет 12–15 мг/кг, при необходимости – 20 мг/кг (при массе тела пациента 75–100 кг дозировка будет равна двум таблеткам Урсосана Форте^® по 500 мг).

1. Официальный сайт Агентства по контролю безопасности лекарственных средств и продукции медицинского назначения Новой Зеландии Medsafe. Available at: https://www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/AntibioticsSept2012.htm (дата обращения: 26.02.2021).

2. Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. 2-е изд. В. Т. Ивашкин, М.: ИД М-Вести. 2005. 536 с.

3. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV, Larson A, Davern TJ, Han SH, McCashland TM, Shakil AO, Hay JE, Hynan L, Crippin JS, Blei AT, Samuel G, Reisch J, Lee WM; U. S. Acute Liver Failure Study Group. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med. 2002 Dec 17; 137 (12): 947–54. https://doi.org/10.7326/0003–4819–137-12–200212170–00007.

4. Laura Morales M., Natalia Vélez L., Octavio Germán Muñoz M. Hepatotoxicity: A Drug-Induced Cholestatic Pattern. Rev Col Gastroenterol. 2016; 31 (1): 34–45.

5. Fontana RJ, Hayashi PH, Gu J, Reddy KR, Barnhart H, Watkins PB, Serrano J, Lee WM, Chalasani N, Stolz A, Davern T, Talwakar JA; DILIN Network. Idiosyncratic drug-induced liver injury is associated with substantial morbidity and mortality within 6 months from onset. Gastroenterology. 2014 Jul; 147 (1): 96–108. e4. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.03.045

6. Лазебник Л. Б., Голованова Е. В., Хлынова О. В., Алексеенко С. А., Арямкина О. Л., Бакулин И. Г., Бакулина Н. В., Барановский А.Ю., Бондаренко О. А., Варганова А. Н., Волкова Т. В., Вологжанина Л. Г., Волчегорски й И.А., Демичева Т. П., Долгушина А. И., Маев И. В., Минушкин О. Н., Райхельсон К.Л., Смирнова ЕН., Тарасова Л. В., Цыганова Ю. В. Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020; 174 (2): 29–54. https://doi.org/10.31146/1682–8658-ecg-174–2–29–54.

7. Галимова С. Ф. Лекарственные поражения печени (часть 1). Трансплантология. 2011; (1): 13–21.

8. Ивашкин В. Т., Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Пальгова Л. К., Маевская М. В., Кондрашина Э. А., Марченко Н. В., Некрасова Т. П., Никитин И. Г. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019; 29 (1): 101–131. https://doi.org/10.22416/1382–4376–2019-29–1–101–131

9. Burt A. D., Portmann B. C., Ferrell L. D. MacSween’s Pathology of the Liver, Sixth Edition, 2012: 645–760.

10. Ortega-Alonso A, Stephens C, Lucena MI, Andrade RJ. Case Characterization, Clinical Features and Risk Factors in Drug-Induced Liver Injury. Int J Mol Sci. 2016; 17 (5): 714. Published 2016 May 12. DOI: 10.3390/ijms17050714.

11. Bhamidimarri KR, Schiff E. Drug-induced cholestasis. Clin Liver Dis. 2013; 17 (4): 519-vii. https://doi.org/10.1016/j.cld.2013.07.015

12. Tajiri K, Shimizu Y. Practical guidelines for diagnosis and early management of drug-induced liver injury. World J Gastroenterol. 2008; 14 (44): 6774–6785. https://doi.org/10.3748/wjg.14.6774

13. Переверзев А. П., Остроумова О. Д. Лекарственно-ассоциированная жировая болезнь печени. Безопасность и риск фармакотерапии. 2020; 8 (2): 66–76.

14. Переверзев А. П., Остроумова О. Д., Кочетков А. И. Холестатический вариант лекарственно-индуцированного поражения печени. Качественная клиническая практика. 2020; (3): 61–74.

15. Переверзев А. П., Остроумова О. Д. Противоопухолевые ЛС и лекарственно-индуцированные поражения печени с холестазом. Медицинский алфавит. 2020; (19): 47–55.

16. Остроумова О. Д., Переверзев А. П., Павлеева Е. Е., Комарова А. Г. Лекарственно-индуцированное повреждение печени с холестазом. Часть 1: фокус на препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Фарматека. 2020; 27 (13): 49–57.

17. Остроумова О. Д., Переверзев А. П., Гусенбекова Д. Г., Павлеева Е. Е. Лекарственно-индуцированное повреждение печени с холестазом. Часть 2: фокус на сахароснижающие лекарственные средства. Фарматека. 2020; 27 (№ 14): 28–36.

18. Andrade RJ, Tulkens PM. Hepatic safety of antibiotics used in primary care. J Antimicrob Chemother. 2011; 66 (7): 1431–46. https://doi.org/10.1093/jac/dkr159. Epub 2011 May 17.

19. LiverTox ® – ресурс для специалистов практического здравоохране ния по вопросам лекарственнного поражения печени. Available at: https://livertox.nih.gov/Phenotypes_lact.html (дата обращения 16.02.2021). LiverTox® is a resource for healthcare practitioners on liver drug damage. Available at: https://livertox.nih.gov/Phenotypes_lact.html (date accessed 02.16.2021).

20. Clay KD, Hanson JS, Pope SD, Rissmiller RW, Purdum PP 3rd, Banks PM. Brief communication: severe hepatotoxicity of telithromycin: three case reports and literature review. Ann Intern Med. 2006; 144 (6): 415–20. https://doi.org/10.7326/0003–4819–144–6–200503210–00121.

21. Public statement on Levviax (Telithromycin): Withdrawal of the marketing authorization in the European Union. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/public-statement/public-statement-levviax-telithromycin-withdrawal-marketing-authorisation-european-union_en.pdf (дата обращения 16.02.2021).

22. James E. Tisdale, Douglas A. Miller. Drug-Induced Diseases: Prevention, Detection, and Management. Am J Pharm Educ. 2018. 3rd edition. ISBN: 978–1–58528–530–3.

23. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, Lee W, Stolz A, Talwalkar J, Reddy KR, Watkins PB, Navarro V, Barnhart H, Gu J, Serrano J; United States Drug Induced Liver Injury Network. Features and Outcomes of 899 Patients with Drug-Induced Liver Injury: The DILIN Prospective Study. Gastroenterology. 2015; 148 (7): 1340–52. e7. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.03.006.

24. Peroux JL, Peroux E, Jais F, Philit F, Chichmanian RM. Hépatotoxicité de l’Augmentin: responsabilité de l’acide clavulanique? A propos d’un cas [Augmentin hepatotoxicity: responsibility of clavulanic acid? Apropos of a case]. Gastroenterol Clin Biol. 1992; 16 (1): 102–3. French.

25. Zimmerman HJ. Hepatic injury from the treatment of infectious and parasitic diseases. In, Zimmerman HJ. Hepatotoxicity: the adverse effects of drugs and other chemicals on the liver. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, 1999, pp. 589–638.

26. van den Broek JW, Buennemeyer BL, Stricker BH. Cholestatische hepatitis door de combinatie amoxicilline en clavulaanzuur (Augmentin) [Cholestatic hepatitis caused by a combination of amoxicillin and clavulanic acid (Augmentin)]. Ned Tijdschr Geneeskd. 1988; 132 (32): 1495–7. In Dutch.

27. Dowsett JF, Gillow T, Heagerty A, Radcliffe M, Toadi R, Isle I, Russell RCG. Amoxycillin/clavulanic acid (Augmentin)-induced intrahepatic cholestasis. Dig Dis Sci. 1989; 34: 1290–3.

28. Moseley RH. Hepatotoxicity of antimicrobials and antifungal agents. In, Kaplowitz N, DeLeve LD, eds. Drug-induced liver disease. 3rd ed. Amsterdam: Elsevier, 2013, pp. 463–82.

29. Cleau D, Jobard JM, Alves T, Gury S, Rey B, Vuillemard M, Noirot A, Floriot C, Wagschal G, Vieille J, et al. Hépatite cholestatique due à l’association amoxicilline-acide clavulanique. Un cas et revue de la littérature [Cholestatic hepatitis induced by the amoxicillin-clavulanic acid combination. A case and review of the literature]. Gastroenterol Clin Biol. 1990; 14 (12): 1007–9. French.

30. Hunt CM. Mitochondrial and immunoallergic injury increase risk of positive drug rechallenge after drug-induced liver injury: a systematic review. Hepatology. 2010; 52: 2216–22.

31. McDonald C, Cotta MO, Little PJ, McWhinney B, Ungerer JP, Lipman J, Roberts JA. Is high-dose β-lactam therapy associated with excessive drug toxicity in critically ill patients? Minerva Anestesiol. 2016; 82 (9): 957–65.

32. deLemos AS, Ghabril M, Rockey DC, Gu J, Barnhart HX, Fontana RJ, Kleiner DE, Bonkovsky HL; Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN). Amoxicillin-Clavulanate-Induced Liver Injury. Dig Dis Sci. 2016; 61 (8): 2406–2416. https://doi.org/10.1007/s10620–016–4121–6.

33. Chawla A, Kahn E, Yunis EJ, Daum F. Rapidly progressive cholestasis: An unusual reaction to amoxicillin/clavulanic acid therapy in a child. J Pediatr. 2000; 136 (1): 121–3. https://doi.org/10.1016/s0022–3476(00)90064–7.

34. Devereaux BM, Crawford DH, Purcell P, Powell LW, Roeser HP. Flucloxacillin associated cholestatic hepatitis. An Australian and Swedish epidemic? Eur J Clin Pharmacol. 1995; 49 (1–2): 81–5. https://doi.org/10.1007/BF00192363.

35. In, Kaplowitz N, DeLeve LD, eds. Drug-induced liver disease. 3rd ed. Amsterdam: Elsevier, 2013, pp. 463–82.

36. Longo G, Valenti C, Gandini G, Ferrara L, Bertesi M, Emilia G. Azithromycin-induced intrahepatic cholestasis. Am J Med 1997; 102: 217–8.

37. Chandrupatla S, Demetris AJ, Rabinovitz M. Azithromycin-induced in trahepatic cholestasis. Dig Dis Sci. 2002; 47 (10): 2186–8. https://doi.org/10.1023/a:1020170807742.

38. Baciewicz AM, Al-Nimr A, Whelan P. Baciewicz AM, Al-Nimr A, Whelan P. Azithromycin-induced hepatoxicity. Am J Med. 2005 Dec; 118 (12): 1438–9. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2005.06.048.

39. Norrby SR. Side effects of cephalosporins. Drugs 1987; 34 (Suppl 2): 105–20

40. Hernández N, Bessone F, Sánchez A, di Pace M, Brahm J, Zapata R, A Chirino R, Dávalos M, Méndez-Sánchez N, Arrese M, Schinoni M, Lucena MI, Andrade RJ. Profile of idiosyncratic drug induced liver injury in Latin America: an analysis of published reports. Ann Hepatol. 2014; 13 (2): 231–9.

41. Orman ES, Conjeevaram HS, Vuppalanchi R, Freston JW, Rochon J, Kleiner DE, Hayashi PH; DILIN Research Group. Clinical and histopathologic features of fluoroquinolone-induced liver injury. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011; 9 (6): 517–523. e3. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2011.02.019.

42. Paterson JM, Mamdani MM, Manno M, Juurlink DN; Canadian Drug Safety and Effectiveness Research Network. Fluoroquinolone therapy and idiosyncratic acute liver injury: a population-based study. CMAJ. 2012 Oct 2; 184(14):1565–70. https://doi.org/10.1503/cmaj.111823.

43. Alshammari TM, Larrat EP, Morrill HJ, Caffrey AR, Quilliam BJ, LaPlante KL. Risk of hepatotoxicity associated with fluoroquinolones: a national case-control safety study. Am J Health Syst Pharm. 2014; 71 (1): 37–43. https://doi.org/10.2146/ajhp130165.

44. No authors listed. Moxifloxacin – a new fluoroquinolone antibacterial. Drug Ther Bull. 2004; 42: 61–2.

45. Iannini PB. The safety profile of moxifloxacin and other fluoroquinolones in special patient populations. Curr Med Res Opin. 2007; 23 (6): 1403–13. https://doi.org/10.1185/030079907X188099. Epub 2007 May 8. Erratum in: Curr Med Res Opin. 2007; 23 (9): 2303. Dosage error in article text.

46. Paterson JM, Mamdani MM, Manno M, Juurlink DN; Canadian Drug Safety and Effectiveness Research Network. Fluoroquinolone therapy and idiosyncratic acute liver injury: a population-based study. CMAJ. 2012 Oct 2; 184 (14): 1565–70. https://doi.org/10.1503/cmaj.111823.

47. Björnsson ES, Bergmann OM, Björnsson HK, Kvaran RB, Olafsson S. Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland. Gastroenterology. 2013 Jun; 144 (7): 1419–25, 1425. e1–3; quiz e19–20. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2013.02.006.

48. Martines G, Butturini L, Menozzi I, Restori G, Boiardi L, Bernardi S, Baldassarri P. Amikacin-induced liver toxicity: correlations between biochemical indexes and ultrastructural features in an experimental model. Rev Med Univ Navarra. 1988 Jan-Mar; 32 (1): 41–5.

49. Lietman PS. Liver disease, aminoglycoside antibiotics and renal dysfunc tion. Hepatology. 1988 Jul-Aug; 8 (4): 966–8. https://doi.org/10.1002/hep.1840080442.

50. Ghoda A, Ghoda M. Liver Injury in COVID-19 Infection: A Systematic Review. Cureus. 2020 Jul 31; 12 (7): e9487. https://doi.org/10.7759/cureus.9487.

51. Alqahtani SA, Schattenberg JM. Liver injury in COVID-19: The current evidence. United European Gastroenterol J. 2020 Jun; 8 (5): 509–519. https://doi.org/10.1177/2050640620924157.

52. Yang Z, Xu M, Yi JQ, Jia WD. Clinical characteristics and mechanism of liver damage in patients with severe acute respiratory syndrome. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2005 Feb; 4 (1): 60–3.

53. Farcas GA, Poutanen SM, Mazzulli T, Willey BM, Butany J, Asa SL, Faure P, Akhavan P, Low DE, Kain KC. Fatal severe acute respiratory syndrome is associated with multiorgan involvement by coronavirus. J Infect Dis. 2005 Jan 15; 191 (2): 193–7. https://doi.org/10.1086/426870.

54. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, Liu S, Zhao P, Liu H, Zhu L, Tai Y, Bai C, Gao T, Song J, Xia P, Dong J, Zhao J, Wang FS. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020; 8 (4): 420–422. https://doi.org/10.1016/S2213–2600(20)30076-X. Epub 2020 Feb 18. Erratum in: Lancet Respir Med. 2020 Feb 25.

55. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, Müller MA, Drosten C, Pöhlmann S. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE 2 and TMPRSS 2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Apr 16; 181 (2): 271–280. e8. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052.

56. Liu F, Long X, Zou W, et al. Highly ACE 2 expression in pancreas may cause pancreas damage after SARS-CoV-2 infection. medrxiv Preprint 3 March 2020: 2020.2002. 2028.20029181. https://doi.org/10.1101/2020.02.28.20029181.

57. Chai X, Hu L, Zhang Y, et al. Specific ACE 2 expression in cholangiocytes may cause liver damage after 2019-nCoV infection. biorxiv Preprint 4 February 2020: 2020.2002.2003.931766. https://doi.org/10.1101/2020.02.03.931766.

58. Fan Z, Chen L, Li J, et al. Clinical Features of COVID- 19 related liver damage. medRxiv Preprint 28 February 2020: 2020.2002. 2026.20026971. https://doi.org/10.1101/2020.02.26.20026971.

59. Zhang C, Shi L, Wang FS. Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 May; 5 (5): 428–430. https://doi.org/10.1016/S2468–1253(20)30057–1.

60. Xu L, Liu J, Lu M, et al. Liver injury during highly pathogenic human coronavirus infections. Liver Int. Epub ahead of print 14 March 2020. https://doi.org/10.1111/liv.14435.

61. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395 (10223): 497–506. https://doi.org/10.1016/S0140–6736(20)30183–5. Epub 2020 Jan 24. Erratum in: Lancet. 2020 Jan 30.

62. Cui Y, Tian M, Huang D, Wang X, Huang Y, Fan L, Wang L, Chen Y, Liu W, Zhang K, Wu Y, Yang Z, Tao J, Feng J, Liu K, Ye X, Wang R, Zhang X, Zha Y. A 55-Day-Old Female Infant Infected With 2019 Novel Coronavirus Disease: Presenting with Pneumonia, Liver Injury, and Heart Damage. J Infect Dis. 2020; 221 (11): 1775–1781. https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa113. Erratum in: J Infect Dis. 2020; 222 (3): 519.

63. McDonald B, Kubes P. Innate Immune Cell Trafficking and Function During Sterile Inflammation of the Liver. Gastroenterology. 2016; 151 (6): 1087–1095. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.09.048.

64. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагнос тика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 9 (26.10.2020). Available at: https://minzdrav.gov.ru (дата обращения: 25.01.2021).

65. Официальный сайт Агентства по контролю лекарственных средств и изделий медицинского применения Японии (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA) Report on the Deliberation Results: Avigan Tablet 200 mg (Favipiravir). Available at: https://www.pmda.go.jp/files/000210319.pdf (дата обращения: 26.02.2021).

66. Информационный ресурс для специалистов практического здравоохранения Drugbank. Available at: https://www.drugbank.com (дата обращения: 26.02.2021).

67. Информационный ресурс для специалистов практического здравоохранения clinicaltrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04358380Liver Injury in Patients With COVID-19 (дата обращения: 26.02.2021).

68. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009; 51 (2): 237–267. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2009.04.009

69. Садовникова И. В., Садовникова В. В. Клинико-экспериментальное обоснование урсосанотерапии при токсическом медикаментозном гепатите. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2007; (17): 1: 69.

70. Sundaram V, Björnsson ES. Drug-induced cholestasis. Hepatol Commun. 2017; 1 (8): 726–735. Published 2017 Sep 11. DOI: 10.1002/hep4.1088.

71. Ahmed S, Onteddu NK, Jabur A, Vulasala SSR, Kolli S. Delayed Presentation of Drug-Induced Hepatic Injury. Cureus. 2020;12(8): e9713. Published 2020 Aug 13. https://doi.org/10.7759/cureus.9713

72. Lang SM, Ortmann J, Rostig S, Schiffl H. Ursodeoxycholic acid attenuates hepatotoxicity of multidrug treatment of mycobacterial infections: A prospective pilot study. Int J Mycobacteriol. 2019; 8 (1): 89–92. https://doi.org/10.4103/ijmy.ijmy_159_18

73. Yi-Shin Huang. The Therapeutic Efficacy of Ursodeoxy-cholic Acid (UDCA) in Drug-Induced Liver Injury: Results of a Randomized Controlled Trial. Available at: https://www.gastrojournal.org/article/S0016–5085(10)63727–4/pdf (дата обращения: 11.02.2021).

74. Wree A, Dechêne A, Herzer K, et al. Steroid and ursodesoxycholic Acid combination therapy in severe drug-induced liver injury. Digestion. 2011; 84 (1): 54–59. https://doi.org/10.1159/000322298

75. Lang SM, Ortmann J, Rostig S, Schiffl H. Ursodeoxycholic acid attenuates hepatotoxicity of multidrug treatment of mycobacterial infections: A prospective pilot study. Int J Mycobacteriol. 2019 Jan-Mar; 8 (1): 89–92. https://doi.org/10.4103/ijmy.ijmy_159_18.

76. El-Sherbiny GA, Taye A, Abdel-Raheem IT. Role of ursodeoxycholic acid in prevention of hepatotoxicity caused by amoxicillin-clavulanic acid in rats. Ann Hepatol. 2009 Apr-Jun; 8 (2): 134–40.

77. Chen X, Xu J, Zhang C, Yu T, Wang H, Zhao M, Duan ZH, Zhang Y, Xu JM, Xu DX. The protective effects of ursodeoxycholic acid on isoniazid plus rifampicin induced liver injury in mice. Eur J Pharmacol. 2011 May 20; 659 (1): 53–60. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2011.03.007.

78. Ali FEM, Hassanein EHM, Bakr AG, El-Shoura EAM, El-Gamal DA, Mahmoud AR, Abd-Elhamid TH. Ursodeoxycholic acid abrogates gentamicin-induced hepatotoxicity in rats: Role of NF-κB-p65/TNF-α, Bax/Bcl-xl/Caspase-3, and eNOS/ iNOS pathways. Life Sci. 2020 Aug 1; 254: 117760. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117760. Epub 2020 May 8.

79. Марцевич С. Ю., Кутишенко Н. П., Дроздова Л. Ю., Лерман О. В., Невзорова В. А., Резник И. И. и др. Изучение влияния урсодезоксихолевой кислоты на эффективность и безопасность лечения статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и (или) желчевыводящих путей (исследование РАКУРС). Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014; (10) 2: 147–52.

80. Ивашкин В. Т., Жаркова М. С., Маевская М. В., Лапшин А. В. Случай тяжелого лекарственного гепатита, индуцированного длительным приемом кордарона. Российские медицинские вести. 2009; (2): 78–83.

81. Сивякова О. Н., Шманова Н. Ю., Дулеба А. П. Случай множественных побочных эффектов амиодарона. Consilium Medicum. 2018; 20 (5): 71–74. https://doi.org/10.26442/2075–1753_2018.5.71–74

82. Государственный реестр лекарственных средств Available at: https://grls.rosminzdrav.ru (дата обращения: 11.02.2021).