Лекарственные поражения печени в практике врача первичного звена (обзор клинических рекомендаций)

В настоящее время в связи с высокой доступностью лекарственных препаратов и растущим объемом фармацевтического рынка наблюдается четкая тенденция к росту числа лекарственных поражений печени (ЛПП), которые могут быть ассоциированы с приемом практически всех классов лекарственных средств (ЛС), отпускаемых по рецепту или без рецепта, включая фитопрепараты, диетические добавки и биологические добавки к пище и т.п. В связи с высокой актуальностью данной проблемы статья посвящена эпидемиологии и классификации ЛПП, принципам ведения пациентов с ЛПП, прогнозу и профилактике ЛПП с учетом европейских и российских клинических рекомендации по ведению больных с ЛПП – Европейской ассоциации по изучению болезней печени (European Association for the Study of the Liver, EASL; 2019), Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) (2019), Научного общества гастроэнтерологов России / Российского научного медицинского общества терапевтов (НОГР/РНМОТ) (2020). Подробно описаны критерии диагноза ЛПП, приведены ряд классификаций ЛПП (по степени тяжести, патогенетическая, клинико-лабораторная, по фенотипам и клинико-морфологическим формам). К факторам риска ЛПП относят возраст, пол, расу, генетические факторы, определенные сопутствующие заболевания и состояния, полипрагмазию, межлекарственные взаимодействия, особенности ЛС (доза, длительность приема, липофильность и др.). В диагностике ЛПП центральным звеном является оценка причинно-следственных связей между приемом препарата-индуктора и развитием симптомов поражения печени, для этой цели рекомендуется использовать шкалу CIOMS-RUCAM, определены показания для биопсии печени. Диагноз исключения ЛПП и его постановка требуют проведения исследований, направленных на дифференциацию с острым вирусным гепатитом, аутоиммунным гепатитом, болезнью Вильсона, синдромом Бада-Киари, первичным билиарным холангитом, первичным склерозирующим холангитом, желчекаменной болезнью, онкологическими заболеваниями. Рассмотрены варианты течения ЛПП с выделением благоприятных и неблагоприятных прогностических признаков. Обсужден выбор гепатопротективной терапии. Приведены данные о возможностях препарата Гептронг в лечении ЛПП. Особое внимание уделено профилактическим мерам, препятствующим развитию ЛПП.

лекарственные поражения печени, диагностика, фенотипы, классификация, прогноз, ведение пациентов, фармакотерапия, нежелательные лекарственные реакции

1. CSH guidelines for the diagnosis and treatment of drug-induced liver injury. Yue-cheng Yu, Yi-min Mao et al. Hepatol Int. 2017; 11: 221–241. https://doi. org/10.1007/s12072–017–9793–2.

2. Галимова С.Ф. Лекарственные поражения печени (часть 1) // Трансплантология. 2011; 1: 13–21.

3. Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL et al. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol, 2014; 109 (7): 950–966.

4. Leone A., Nie A., Brandon Parker J. et al. Oxidative stress/reactive metabolite gene expression signature in rat liver detects idiosyncratic hepatotoxicants. Toxicol Appl Pharmacol. 2014; 275 (3): 189–97.

5. Zimmerman H. J. Drug-induced liver disease. Clin Liver Dis. 2000; 4 (1): 73–96.

6. Lo Re V. 3rd, Haynes K., Forde K.A. et al. Risk of acute liver failure inpatients with drug-induced liver injury: evaluation of Hy’s Law and a new prognostic model. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015; 13 (13): 2360–8.

7. Bunchorntavakul C., Reddy K.R. Review article: herbal and dietary supplement hepatotoxicity. Aliment Pharmacol Ther. 2013; 37 (1): 3–17.

8. Ostapowicz G., Fontana R. J., Schiodt F.V. et al. Re- sults of a prospectivestudy of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med. 2002; 137 (12): 947–54.

9. Bjornsson E. S. Epidemiology and risk factors for idiosyncratic drug-induced liver injury. Semin Liver Dis. 2014; 34 (2): 115–122.

10. Björnsson E. S., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe-drug induced liver disease. Hepatology. 2005; 42 (2): 481–489.

11. Полунина Т. Е., Маев И. В. Лекарственный гепатит. Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2008; 1: 3–10.

12. Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени. РМЖ. 2012; 3: 107.

13. Hillman L, Gottfried M, Whitsett M, et al. Clinical features and outcomes of complementary and alternative medicine induced acute liver failure and injury. Am J Gastroenterol. 2016; 111 (7): 958–965.

14. Yimin M. HepaTox: The professional networking plaform for promoting clinical and translational research of drug-induced liver injury in China. Chin Hepatol 2014; (8): 575–576 (article in Chinese).

15. Naga P. Chalasani, Paul H. Hayashi et al. MDACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury. Am J Gastroenterol advance online publication, 17 June 2014; https://doi.org/10.1038/ ajg.2014.131.

16. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019; 70 (6): 1222–61. https://doi. org/10.1016/j.jhep.2019.02.014.

17. Ивашкин В. Т., Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Пальгова Л. К., Маевская М. В., Кондрашина Э.А/ и др. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019; 29 (1): 101–31. https://doi. org/10.22416/1382–4376–2019–29–1–101–131

18. Лазебник Л. Б., Голованова Е. В., Хлынова О. В., Алексеенко С. А., Арямкина О.Л., Бакулин И. Г. и др. Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020; 174 (2): 29–54 https://doi.org/10.31146/1682– 8658-ecg 174–2–29–54].

19. Aithal G.P., Watkins P.B., Andrade R. J. et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury. Review. Clin.Pharmacol. Ther. 2011; 89 (6): 806–815.

20. Chalasani N.P., Hayashi P.H., Bonkovsky H. L. et al. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol. 2014; 109 (7): 950–66.

21. Reporting adverse drug reactions definitions of terms and criteria for their use. Geneva: CIOMS. 1999; 146 p.

22. Maddrey W.C., Boitnott J.K. Drug-induced chronic liver disease. Gastroenterology. 1977; 72 (6): 1348–53.

23. Aithal G.P., Watkins P.B., Andrade R. J. et al. Review. Case definition andphenotype standardization in drug-induced liver injury. Clin Pharmacol Ther. 2011; 89 (6): 806–15.

24. Матвеев А. В. Гепатопротекторы. Анализ международных исследований по препаратам группы лекарств для печени. Симферополь: ИТ «АРИАЛ»; 2013. с. 382.

25. Burt A.D., Portmann B.C., Ferrell L.D. MacSween’s Pathology of the Liver, Sixth Edition. 2012; P. 645–760.

26. Ortega-Alonso A., Stephens C., Lucena M. I., Andrade R. J. Case characterization, clinical features and risk factors in drug-induced liver injury. Int Mol Sci. 2016; 17 (5): 714.

27. Переверзев А. П., Остроумова О. Д. Лекарственно-ассоциированная жировая болезнь печени. Безопасность и риск фармакотерапии. 2020; 8 (2): 66–76 https://doi. org/10.30895/2312–7821–2020–8–2–66–76.

28. Tisdale JE, Miller DA. Drug Induced Diseases: Prevention, Detection, and Management. 3rd Ed. Bethesda, Md.: American Society of Health-System Pharmacists. 2018; 1399 рр.

29. Ивашкин. В.Т., Барановский А.Ю., Райхельсон К. Л. и др. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). М: 2019. 57 с.

30. Heubi J. E., Partin J. C., Partin J. S., Schubert W. K. Reye’s syndrome: Current concepts. Hepatology. 1987; 7 (1): 155–64.

31. Байкова И.Е., Никитин И. Г. Лекарственное поражение печени. РМЖ. 2009; 1: 4–10.

32. Andrade R. J., Lucena M.I., Fernandez M.C. et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish Registry over a 10-year period. Gastroenterology. 2005; 129 (2): 512–21.

33. Reuben A., Koch D.G., Lee W.M.; Group ALFS. Drug-induced acute liver failure: Results of a U.S. multicenter, prospective study. Hepatology. 2010; 52 (6): 2065–76.

34. Fontana R. J., Hayashi P.H., Gu J. et al.; on behalf of the DILIN Network. Idiosyncratic drug-induced liver injury is associated with substantial morbidity and mortality within 6 months from onset. Gastroenterology. 2014; 147 (1): 96–108.

35. Andrade R. J., Lopez-Ortega S., Lopez-Vega M.C. et al. Idiosyncratic drug hepatotoxicity: a 2008 update. Expert Rev Clin Pharmacol. 2008; 1 (2): 261–76.

36. Delemos A. S., Foureau D.M., Jacobs C. et al. Drug-induced liver injury with autoimmune features. Semin Liver Dis. 2014; 34 (2): 194–204.

37. Andrade R.J., Robles M., Ulzurrun E., Lucena M.I. Drug-induced liverinjury: insights from genetic studies. Pharmacogenomics. 2009; 10 (9): 1467–87.

38. Chen M., Borlak J., Tong W. High lipophilicity and high daily dose oforal medications are associated with significant risk for drug-induced liver injury. Hepatology. 2013; 58 (1): 388–96.

39. Wilke R.A., Lin D.W., Roden D.M. et al. Identifying genetic risk factors forserious adverse drug reactions: current progress and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2007; 6 (11): 904–16.

40. Li J., Qiu X., Guo W. et al. Prospective analysis of tiopronin in prevention of sorafenib and antiviral therapy inducing liver toxicity in advanced hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Med Oncol. 2015; 32 (10): 238.

41. Morgan R.E., Trauner M., van Staden C. J. et al. Interference with bile salt export pump function is a susceptibility factor for human liver injury in drug development. Toxicol Sci. 2010; 118 (2): 485–500.

42. Robles-Diaz M., Lucena M.I., Kaplowitz N. et al.; Spanish DILI Registry; SLatinDILI Network; Safer and Faster Evidence-based Translation Consortium. Use of Hy’s law and a new composite algorithm to predict acute liver failure in patients with drug-induced liver injury. Gastroenterology. 2014; 147 (1): 109–18.

43. Сычев Д. А., Остроумова О. Д., Переверзев А.П., Кочетков А. И., Остроумова Т. М., Клепикова М. В., Аляутдинова И. А., Голобородова И. В. Лекарственно-индуцированные заболевания: подходы к диагностике, коррекции и профилактике. Фармаконадзор. Фарматека. 2020; 27 (6): 113–126. https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.6.113–126.

44. Danan G., Teschke R. RUCAM in drug and herb induced liver injury: the update. Int J Mol Sci. 2016; 17 (1): 14.

45. https://www.fda.gov/downloads/guidances/UCM174090.pdf.

46. Krenzelok E.P. The FDA Acetaminophen Advisory Committee Meeting – what is the future of acetaminophen in the United States: the perspective of a committee member. Clin Toxicol (Phila). 2009; 47 (8): 784–9.

47. Zhu S.S., Dong Y., Gan Y. et al. Efficacy and safety of ademetionine for treatment of drug-induced liver disease in children. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2010; 24 (2): 136–8.

48. Russo M.W., Galanko J.A., Shrestha R. et al. Liver transplantation for acute liver failure from drug induced liver injury in the United States. Liver Transpl. 2004; 10 (8): 1018–23.

49. Saliba F., Camus C., Durand F. et al. Albumin dialysis with a noncell artificial liver support device in patients with acute liver failure: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2013; 159 (8): 522–31.

50. Stine J.G., Lewis J.H. Current and future directions in the treatment and prevention of drug-induced liver injury: a systematic review. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016; 10 (4): 517–36.

51. Borraz Y., Fernandez M.C., Garcia-Munos B. et al. Would it be desirable to modify the cut-off point for definition of chronicity in drug-induced liver injury (DILI)? Hepatology. 2010; 52: 457A.

52. Russell S. Carnitine as an antidote for acute valproate toxicity in children. Curr Opin Pediatr. 2007; 19 (2): 206–10.

53. https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2819.htm.

54. EASL Clinical Practice Guidelines: autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2015; 63 (4): 971–1004.

55. Давыдов М.И. (ред.) Протоколы клинических рекомендаций поддерживающей терапии в онкологии. Общество специалистов поддерживающей терапии в онкологии (RSASC). 2 изд., перераб. и доп. М.: АБВ-пресс, 2018. 224 с

56. Клинические рекомендации по коррекции гепатотоксичности индуцированной противоопухолевой химиотерапией. М., 2014.

57. Perlamutrov Y., Bakulev A., Korsunskaya I. et al. Ademetionine in treatment of drug-induced liver injury: an observational study in Russian patients, receiving immunosuppressive therapy for psoriasis. Int J Pharmac Sc Res. 2014; 5 (12): 1000–7.

58. Neri S., Signorelli S. S., Ierna D. et al. Role of Ademe- tionine (S-Adenosylmethionine) in Cyclosporin-Induced Cholestasis. Clin Drug Invest. 2002; 22 (3): 191–5.

59. Santini D. S-adenosylmethionine (AdoMet) supple- mentation for treatment of chemotherapy-induced liver injury / D. Santini, B. Vincenzi, C. Massacesi [et al.] // Anticancer Res. 2003. Vol. 23, N6D. P. 5173–5179.

60. Li M., Liu G.-T. Inhibition of Fas/FasL mRNA expression and TNF-α release in concanavalin A-induced liver injury in mice by bicyclol. World Journal of Gastroenterology. 2004; 10 (12): 1775–9. https://doi.org/10.3748/wjg.v10i12.177.

61. Liu G.-T., Li Y., Wei H.-L. et al. Toxicity of novel antihepatitis drug bicyclol: A preclinical study. World Journal of Gastroenterology. 2005; 11 (5): 665–71. https://doi. org/10.3748/wjg.v11.i5.665.

62. Wu N., Wang L., Han Z., Guo Y., Zhu C., Gao Y. et al. A Multicenter and Randomized Controlled Trial of Bicyclol in the Treatment of Statin-Induced Liver Injury. Med Sci Monit. 2017; 23: 5760–6. https://doi.org/10.12659/MSM.904090.

63. Beuers U, Boberg KM., Chapman RW et al. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol, 2009, 51 (2): 237–267.

64. Nathwani RA, Kaplowitz N. Drug hepatotoxicity. Clin Liver Dis, 2006, 10: 207–217.

65. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Морозов И.А., Шепелева С.Д. Клиникоморфологические изменения печени при атерогенной дислипидемии и при лечении статинами // Терапевтический архив. 2003; 8: 51–55.

66. Звенигородская Л.А., Лазебник Л.Б., Черкашова Е.А., Ефремов Л.И. Статиновый гепатит. Трудный пациент. 2009; 4–5: 44–49.

67. Mohankumar N., Ranjan P., Kumari A. Drug-induced liver injury: diagnosing (and treating) it early. J Fam Pract. 2015; 64 (10): 634–44.

68. Devarbhavy H. An Update on Drug-induced Liver Injury. J Clin Exp Hepatol. 2012; 2 (3): 247–59.

69. Liu X, Li X. An Observation of Essentiale’s Efects on the Liver Protection during the Medical Treatment of Tuberculosis. Journal of Clinical Pulmonary Medicine. 2002; 7 (1): 18–9.

70. Матвеев А. В. Гепатопротекторы. Анализ международных исследований по препаратам группы лекарств для печени. Симферополь: ИТ «АРИАЛ». 2013. с. 382.

71. Gurevich V, Bondarenko B, Gundermann KJ. Polyunsaturated phospholipids increase the hypolipidemic efect of lovastatin. Eur J Int Med. 1997; (8): 13–8.

72. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Алексеенко С.А. и соавт. Российский консенсус «Гипераммониемии у взрослых». Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019; 172 (12): 3–23. DOI: 10.31146/1682–8658-ecg 172– 12–3–23. https://doi.org/10.31146/1682–8658- ecg 172–12–4–23.

73. Горецкая М.В., Шейбак В.М. Гепатопротекторные свойства таурина при интоксикации парацетамолом // Известия Национальной академии наук Белоруссии. 2013; 3: 96–101.

74. Королева М.В. Возможности патогенетической терапии лекарственного поражения печени при туберкулезе. Журнал инфектологии 2014; 6 (3).

75. Ших Е.В., Сизова О.С., Махова А.А. Возможности применения гепатопротекторов в комбинированной терапии онихомикозов // РМЖ 2014; № 6: 1–6.

76. Пальцев А.И. и др. «Гепатозащитная роль гидролизата плаценты лаеннека в лечении больных с вирусно-паразитарными заболеваниями печени» Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, выпуск 135, 2016; (11): 94–99.

77. Рекомендации НОГР по применению гидролизата человеческой плаценты при заболеваниях печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. Выпуск 136, 2016; (12): 75–77.

78. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Зверков И.В. и др. «Лаеннек» в лечении некоторых заболеваний печени. // Эффективная фармакотерапия. 2008; 1: 30–34.

79. Громова О.А., Торшин И.Ю., Минушкин О.Н., Диброва Е.А., Каримова И.М., Кустова Е.В. Об эффективности и молекулярных механизмах действия препарата «Лаеннек» в лечении патологических состояний печени, связанных с отложением железа в печени. Медицинский журнал Дело жизни. 2015; 1 (1): 44–51

80. Fontana R. J. Pathogenesis of idiosyncratic drug-induced liver injury and clinical perspectives. Gastroenterology. 2014; 146 (4): 914–28.

81. Björnsson E. S., Davidsdottir L. The long-term follow-up after idiosyncratic drug-induced liver injury with jaundice. J Hepatol. 2009; 50 (3): 511–7.

82. Zimmerman H. J. Drug-induced liver disease. In: Hepato-toxicity: the adverse effects of drugs and other chemicals on the liver. N.Y.: Appleton-Century-Crofts, 1978. P. 351–3.

83. Björnsson E. S., Hoofnagle J.H. Categorization of drugs implicated in causing liver injury: critical assessment based upon published case reports. Hepatology. 2016; 63 (2): 590–603.

84. Temple R. Hy’s law: Predicting Serious Hepatotoxicity. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006; 15 (4): 241–3.

85. Kleiner D.E., Chalasani N.P., Lee W.M. et al.; DILIN. Hepatic histological findings in suspected drug-induced liver injury: systematic evaluation and clinical associations. Hepatology. 2014; 59 (2): 661–70.

86. https://www.vidal.ru/drugs/geptrong_24139. Дата обращения: 10.07.2020. 87. https://www.geptrong.com/geptrong. Дата обращения: 10.07.2020.