Безопасность и эффективность афлиберцепта с режимом FOLFIRI в лечении метастатического колоректального рака в реальной клинической практике: результаты российского проспективного мультицентрового наблюдательного исследования SAFETRAP

Цель. Основной задачей проспективного многоцентрового наблюдательного исследования являлась оценка побочных проявлений, наблюдающихся во время проведения комбинированной терапии афлиберцептом с режимом FOLFIRI в реальной клинической практике. Несмотря на большой опыт использования афлиберцепта в федеральных онкологических центрах, данный режим все еще воспринимается профессиональным сообществом как имеющий тяжелый профиль переносимости по сравнению с другими режимами химиотерапии, включающими антиангиогенные препараты. Принимая во внимание ограниченный опыт использования афлиберцепта в России, критически важно было оценить и документально обозначить побочные проявления, наблюдающиеся в процессе терапии в режиме «афлиберцепт + FOLFIRI» у больных метастатическим колоректальным раком (мКРР) в условиях реальной клинической практики.

Методы. Отбор центров для участия в исследовании производился методом рандомизации. Отобрано 20 центров, имеющих опыт лечения больных мКРР. Исследователям было рекомендовано последовательно регистрировать всех пацентов, соответствующих критериям отбора. Общее число пациентов, включенных в исследование, составило J0J. Подлежали оценке данные 9J больного. J4 (J5,4 %) больных из 9J не соответствовали критериям включения и были исключены из анализа: J0 не получали оксалиплатин во время последней линии химиотерапии, предшествующей включению в исследование, у 4 прогрессирование болезни возникло более чем за 6 месяцев после окончания адъювантной терапии.

Результаты. В целом 265 событий, зарегистрированных как побочные проявления от проводимого лечения (TEAEs), наблюдались у 77 пациентов, подлежащих анализу в соответствии с протоколом. В общем 23 случая токсичности III степени и 5 случаев IV степени возникли у 16 и 4 пациентов соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота (68 случаев у 31 [40,3 %] пациента), диарея (43 случая у 15 [19,5 %] пациентов), повышение давления (36 случаев у 20 [26,0 %] пациентов), нейтропения (29 случаев у 15 [19,5 %] пациентов), астения (28 случаев у 12 [15,6 %] пациентов). Три случая стоматита I-II степени возникли у2 больных, у 1 пациента зарегистрирован случай носового кровотечения I степени. Не зарегистрировано возникновения желудочно-кишечных перфораций, фистул, изъязвлений, артериальных или венозных тромбоэмболий. В течение этого исследования документировано семь случаев серъезных побочных проявлений у 5 (6,5 %) из 77 пациентов. Из-за нежелательных явлений терапия была отменена у 5 (11,1 %) из 45 пациентов. Связанных с лечением случаев летальности не зарегистрировано.

Заключение. Это национальное (российское) проспективное многоцентровое неинтервенционное исследование у пациентов с мКРР в ежедневной клинической практике показало, что афлиберцепт в комбинации с FOLFIRI характеризуется хорошей переносимостью и управляемым профилем безопасности, соответствующим результатам исследования III фазы VELOUR.

1. Bray F., Ferlay J, Soerjomafaram I, Siegel R L. Torre L A., Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLO-BOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2018; 0: 1-31. DOI: 10.3322/caac.21492. Available online at cacan-cerjournal.com.

2. Артамонова Е. В., Манзюк Л. В. Оптимизация второй линии лечения метастатического колоректального рака: новые возможности таргетной терапии. // Современная онкология 2016.-том 18, № 1.-С. 25-31.

3. Holash J, Davis S, Papadopoulos N, et al: VEGF-Trap: A VEGF blocker with potent antitumor effects. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11393-11398, 2002.

4. Kim ES, Serur A, Huang J, et al: Potent VEGF blockade causes regression of coopted vessels in a model of neuroblastoma. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11399-11404, 2002.

5. Limentani S, Just R, Purdham A, et al: A phase I dose escalation and pharmacokinetic study of intravenous aflibercept (VEGF Trap) plus FOLFOX4 in patients with advanced solid tumors: Preliminary results. J Clin Oncol26: 167s, 2008 (suppl; abstr3556).

6. Rixe O, Verslype C, Khayat D, et al: A phase I dose escalation (DE) and pharmacokinetics (PK) study of intravenous aflibercept (VEGF Trap) plus irinotecan, 5-fluorouracil, and leucovonn (I-LV5FU2) in patients with advanced solid tumors (STs). J Clin Oncol 26: 167s, 2008 (suppl; abstr3557).

7. Verslype C, Spano C, Van Cutsem E, et al: Validation of the selected dose of aflibercept (VEGF Trap) plus irinotecan, 5-fluorouracil, and leucovonn (I-LV5FU 2) in a phase I clinical trial of patients (pts) with advanced solid tumors (STs): Preliminary results. J Clin Oncol 26: 631s, 2008 (suppl; abstr 14540).

8. Van Cutsem E., Tabernero J., Lakomy R. et al. Intravenous (IV) aflibercept versus placebo in combination with irinotecan/5-FU (FOLFIRI) for second line treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC): results of a multinational phase III trial (EFC 10262-VELOUR). Ann. Oncol., 2011: 22 (Suppl. 5): v10-v18.

9. Van Cutsem E., Tabernero J., Lakomy R. et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovonn, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J. Clin. Oncol., 2012; 30: 3499-3506.

10. Tabernero J., Van Cutsem E., Lakomy R. et al. Aflibercept versus placebo in combination with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan in the treatment of previously treated metastatic colorectal cancer. prespecified subgroup analyses from the VELOUR trial. Eur. J. Cancer, 2014; 50: 320-331.

11. Van Cutsem E., Joulain F., Hoff P. M. et al. Afliber-cept plus FOLFIRI versus placebo plus FOLFIRI in second-line metastatic colorectal cancer: a post Hoc analysis of survival from the phase III VELOUR study subsequent to exclusion of patients who had recurrence during or within 6 months of completing adjuvant oxaliplatin-based therapy. Targ. Oncol., published online 26 dec 2015: DOI: 10.1007/s11523-015-0402-9.

12. Chau I, Joulain F, Iqbal SU, Bridgewater J. A VELOUR post hoc subset analysis: prognostic groups and treatment outcomes in patients with metastatic colorectal cancer treated with aflibercept and FOLFIRI. BMC Cancer. 2014 Aug 20; 14: 605. DOI: 10.1186/1471-2407-14-605.

13. Cancer Therapy Evaluation Program. Common terminology criteria for adverse events v 4.02. 2009 [http://ctep.cancer.gov/protocolDevelop-ment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_40 (accessed Sept 15,2009)].

14. Федянин М. Ю., Владимирова Л. Ю., Чубен-ко В. А., Артамонова Е. В., и др. Оценка токсичности и эффективности терапии комбинацией FOLFIRI и афлиберцепта при метастатическом раке толстой кишки в РФ: первые результаты многоцентрового ретроспективного исследования. // Злокачественные опухоли. 2019; 9 (2): 53-63. https://doi.org/10.18027/2224-5057-0-0-0. ISSN 2224-5057 (печатная версия) ISSN 2587-6813 (онлайн версия).

15. Riechelmann R, Srimuninnimit V, Kavan P. Afliber-cept plus FOLFIRI for 2nd line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): Long-term safety observation from the global aflibercept safety and quality-of-life (QoL) program (ASQoP). Annals of Oncology (2016) 27 (6): 149-206.

16. Pastorino A, Di Bartolomeo M, Maiello E, et al. Aflibercept Plus FOLFIRI in the Real-life Setting: Safety and Quality of Life Data From the Italian Patient Cohort of the Aflibercept Safety and Quality-of-Life Program Study. Clin Colorectal Cancer. 2018 Sep; 17 (3): e457-e470.

17. Montes AF, Lago NM, Rua MC, et al. Efficacy and safety of FOLFIRI/aflibercept in second line treatment of metastatic colorectal cancer in a realworld population: Prognostic and predictive markers. Cancer Medicine. 2018; 1-8.

18. Hofheinz R, Thaler J, Von Moos R, et al. Quality of life (QoL) and therapy management in metastatic colorectal cancer (mCRC) patients treated with FOLFIRI and aflibercept in Germany, Switzerland, and Austria (GSA): Interim results of the noninterventional QoLiTrap-study. Journal of Clinical Oncology 34, No. 4 suppl (February 12016) 681-681.

19. Hofheinz RD, Derigs H, Piringer G, et al. Interim analysis of the non-interventional study QoLiTrap (AIO-LQ-0113) in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with aflibercept (AFL) + FOLFIRI: Efficacy according to age group <65 and >65 years. Annals of Oncology. 2018; 29 (suppl 8).

20. KeiMuro, TaylorSalinardi, Arvind Rup Singh and Teresa Macarulla. Safety of Aflibercept in Metastatic Colorectal Cancer: A Literature Review and Expert Perspective on Clinical and Real-World Data. Cancers 2020, 12 (4), 844; https://doi.org/10.3390/cancers12040844.