Importance of biochemical markers in routine oncological practice (according to materials of clinical recommendations)

Background. The diagnostics of neuroendocrine tumors (NET) is complex due to many factors such as the heterogeneity of the tumors themselves, different localization of the tumor process, and the presence of severe hormonal syndromes. A special place in the diagnostic search is given to the study of biochemical markers which are conditionally divided into universal and specific ones.

Materials and methods. Chromogranin A (CGA) is a universal marker that in most cases identifies tumors of a neuroendocrine nature and is characterized by the best combination of diagnostic sensitivity and specificity. Pancreatic polypeptide (PP) and neuron-specific enolase (NSE) are determined in addition to CGA in pancreatic tumors and in low-grade forms of neuroendocrine cancer. Specific markers, serum serotonin and its metabolite in daily urine 5-hydroxyindolacetic acid (5-GIUC), are the generally recognized specific markers for diagnosing of carcinoid syndrome. Other specific markers such as gastrin, insulin, glucagon, and others, are associated with certain hyperfunctional syndromes and are being investigated to confirm their presence. The article presents generalized recommendations for the use of biochemical markers, taking into account the existing clinical signs, syndromes, and types of NETs. To monitor the course of the tumor process and evaluate the effectiveness of treatment in patients with an established diagnosis of NET, it is recommended to determine the biochemical markers with increased basal levels. At the same time, there is a need to standardize the survey timing. For more accurate monitoring and interpretation of data, serial marker studies should be performed with the same test systems used in the same specialized laboratory.

1. O’Toole D., Grossman A., Gross D., DelleFave G., Barkmanova J., O’Connor J., Pape U. F., Plöckinger U.; Mallorca Consensus Conference participants; European Neuroendocrine Tumor Society. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biochemical markers. Neuroendocrinology. 2009; 90(2):194–202.

2. Jensen R. T., Cadiot G., Brandi M. L., de Herder W. W., Kaltsas G., Komminoth P., Scoazec J. Y., Salazar R., Sauvanet A., Kianmanesh R.; Barcelona Consensus Conference participants. ENETS consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes. Neuroendocrinol. 2012; 95(2): 98–119.

3. Falconi M., Eriksson B., Kaltsas G., Bartsch D. K., Capdevila J., Caplin M., Kos-Kudla B., Kwekkeboom D., Rindi G., Klöppel G., Reed N., Kianmanesh R., Jensen R. T. Vienna Consensus Conference participants. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology. 2016; 103(2):153–71.

4. Pavel M., Valle J. W., Eriksson B., Rinke A., Caplin M., Chen J., Costa F., Falkerby J., Fazio N., Gorbounova V., de Herder W., Kulke M., Lombard-Bohas C., O’Connor J., Sorbye H. Garcia-Carbonero R. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasms: Systemic Therapy – Biotherapy and Novel Targeted Agents. Neuroendocrinology. 2017; 105(3):266–280.

5. Kaltsas G., Caplin M., Davies P., Ferone D., Garcia-Carbonero R., Grozinsky-Glasberg S., Hörsch D., Tiensuu Janson E., Kianmanesh R., Kos-Kudla B., Pavel M., Rinke A., Falconi M., de Herder W. W. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Preand Perioperative Therapy in Patients with Neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology. 2017;105(3):245–254.

6. Oberg K., Couvelard A., Delle Fave G., Gross D., Grossman A., Jensen R. T., Pape U. F., Perren A., Rindi G., Ruszniewski P., Scoazec J. Y., Welin S., Wiedenmann B., Ferone D. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Biochemical Markers. Neuroendocrinology. 2017; 105(3):201–211.

7. Knigge U, Capdevila J, Bartsch DK, Baudin E, Falkerby J, Kianmanesh R, Kos-Kudla B, Niederle B, Nieveen van Dijkum E, O’Toole D, Pascher A, Reed N, Sundin A, Vullierme MP; Antibes Consensus Conference Participants; ENETS Consensus Recommendations for the Standards of Care in Neuroendocrine Neoplasms: Follow-Up and Documentation. Neuroendocrinology. 2017; 105(3):310–319.

8. Kulke M. H., Shah M. H., Benson A. B. et al. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology – Neuroendocrine Tumors. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. 2017 February; Version 1. 2017: 1–116.

9. Ramage J. K., Davies A. H., Ardill J., Bax N., Caplin M., Grossman A., Hawkins R., McNicol A.M., Reed N., Sutton R., Thakker R., Aylwin S., Breen D., Britton K., Buchanan K., Corrie P., Gillams A., Lewington V., McCance D., Meeran K., Watkinson A.; UKNETwork for Neuroendocrine Tumours. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut. 2005; 54(4): iv 1–16.

10. Ramage J. K., Ahmed A., Ardill J., Bax N., Breen D. J., Caplin M. E., Corrie P, Davar J., Davies AH, Lewington V, Meyer T, Newell-Price J, Poston G, Reed N, Rockall A, Steward W, Thakker RV, Toubanakis C, Valle J, Verbeke C. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). Gut. 2012 Jan;61(1):6–32.

11. Kunz P. L., Reidy-Lagunes D., Anthony L. B., Bertino E. M., Brendtro K., Chan J. A., Chen H., Jensen R. T., Kim M. K., Klimstra D. S., Kulke M. H., Liu E. H., Metz D. C., Phan A. T., Sippel R. S., Strosberg J. R., Yao J. C.; North American Neuroendocrine Tumor Society. Consensus guidelines for the management and treatment of neuroendocrine tumors. Pancreas. 2013; 42(4): 557–77.

12. Vinik A. I., Woltering E.A, Warner R. R., Caplin M., O’Dorisio T.M., Wiseman G. A., Coppola D., Go V. L. North American Neuroendocrine Tumor Society (NANETS). NANETS consensus guidelines for the diagnosis of neuroendocrine tumor. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713–34.

13. Oberg K., Hellman P., Kwekkwboom D., J elic S. ESMO Clinical recommendations for diagnostics, therapy and monitoring in neiroendocrine tumors of lungs and thymus. ESMO 2007.

14. Орел Н. Ф., Горбунова В. А., Емельянова Г. С., Жабина А. С., Кузьминов А. Е., Любимова Н. В., Маркович А. А., Одинцова А. С., Чубенко В. А. Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндокринных опухолей легких и тимуса. Злокачественные опухоли, 2016, № 4. Спецвыпуск 2. С. 45–54.

15. Орел Н. Ф., Горбунова В. А., Емельянова В. В., Кузьминов А. Е., Любимова Н. В., Маркович А. А и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO, 2017, Т. 7, № 3. спецвыпуск 2. с. 395–403.

16. Орел Н. Ф., Горбунова В. А., Делекторская В. В., Емельянова Г. С., Кузьминов А. Е., Любимова Н. В. , Маркович А. А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндокринных опухолей легких и тимуса Печ. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO, 2018, Т. 8, № 3. спецвыпуск 2. с. 61–70.

17. Орел Н. Ф., Горбунова В. А., Делекторская В. В., Емельянова Г. С., Любимова Н. В., Маркович А. А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO, 2018, Т. 8, № 3. спецвыпуск 2. с. 430–439.

18. Орел Н. Ф. Артамонова Е. В., Горбунова В. А., Делекторская В. В., Емельянова Г. С. Любимова Н. В., Маркович А. А., Орлова К. В., Орлова Р. В., Трифанов В. С. Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и других локализаций Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO, 2019, Т. 9, № 3s2, спецвыпуск 2. с. 486–497.

19. Орел Н. Ф., Артамонова Е. В., Горбунова В. А., Делекторская В. В., Емельянова Г. С., Кузьминов А. Е., Любимова Н. В., Маркович А. А. Орлов С. В. Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндокринных опухолей легких и тимуса. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSC O, 2019, Т. 9, № 3s2, спецвыпуск 2. с. 68–80. 13.

20. Клинические рекомендации. Нейроэндокринные опухоли. Год утверждения (частота пересмотра): 2018 (пересмотр каждые 3 года). Профессиональные ассоциации: Ассоциация онкологов России. Российское общество клинической онкологии.

21. Емельянова Г. С., Горбунова В. А., Любимова Н. В., Орел Н. Ф., Маркович А. А., Сельчук В. Ю. Прогностическое значение исходного уровня хромогранина А у больных НЭО. Российский биотерапевтический журнал 2014; 13(2): 63–66.

22. Любимова Н. В., Кушлинский Н. Е., Томс М. Г., Чурикова Т. К., Харитиди Т. Ю. Диагностическое значение биохимических маркеров нейроэндокринных опухолей. Клиническая лабораторная диагностика. 2016; 61(7): 397–400.

23. Любимова Н. В., Тимофеев Ю. С., Чурикова Т. К., Кузьминов А. Е., Кушлинский Н. Е. Значение хромогранина А в диагностике и прогнозе нейроэндокринных опухолей. Медицинский алфавит. 2019; 2(17): 19–22.

24. Любимова Н. В., Тимофеев Ю. С., Чурикова Т. К., Маркович А. А., Емельянова Г. С., Стилиди И. С., Кушлинский Н. Е. Хромогранин А и серотонин в оценке эффективности лечения нейроэндокринных опухолей. Альманах клинической медицины. 2019; 47(8): 685–690.

25. Любимова Н. В., Чурикова Т. К., Тимофеев Ю. С., Харитиди Т. Ю., Кушлинский Н. Е. Аналитические аспекты исследования гастрина при нейроэндокринных опухолях. Альманах клинической медицины. 2018; 46 (3): 264–269.

26. Любимова Н. В., Чурикова Т. К., Тимофеев Ю. С., Томс М. Г., Харитиди Т. Ю. Биохимические маркеры при нейроэндокринных опухолях. Технологии живых систем. 2017; 14(4): 31–38.

27. Aluri V., Dillon JS. Biochemical Testing in Neuroendocrine Tumors. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2017; 46(3): 669–677.

28. Bhattacharyya S., Davar J., Dreifus J., Caplin C. M. Carcinoid heart disease. Circulation. 2007; 116: 2860–2865.

29. Braga F., Ferraro S., Mozzi R., Dolci A., Panteghini M. Biological variation of neuroendocrine tumor markers chromogranin A and neuron-specific enolase. ClinBiochem. 2012; 12: 535–538.

30. Cheng Y., Sun Z., Bai C., Yan X., Qin R., Meng C., Ying H. Serum chromogranin A levels for the diagnosis and follow-up of well-differentiated non-functioning neuroendocrine tumors. Tumour Biol. 2016; 37(3): 2863–9.

31. Granberg D. Biochemical Testing in Patients with Neuroendocrine Tumors. Front Horm. Res. 2015; 44: 24–39.

32. Jun E., Kim S. C., Song K. B., Hwang D. W., Lee J. H., Shin S. H., Hong S. M., Park K. M., Lee Y. J. Diagnostic value of chromogranin A in pancreatic neuroendocrine tumors depends on tumor size: A prospective observational study from a single institute. Surgery. 2017; 162(1): 120–130.

33. Khan M. S., Caplin M. E. The use of biomarkers in neuroendocrine tumours. Frontline Gastroenterol. 2013; 4(3):175–181.

34. Kim M., Lee S., Lee J., Park S. H., Park J. O., Park Y. S., Kang W. K., Kim S. T. The Role of Plasma Chromogranin A as Assessment of Treatment Response in Non-functioning Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors. Cancer Res. Treat. 2016; 48(1):153–61.

35. Korse C. M., Taal B. G., de Groot C. A., Bakker R. H., Bonfrer J. M. Chromogranin-A and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: an excellent pair of biomarkers for diagnostics in patients with neuroendocrine tumor. J ClinOncol. 2009, 27(26): 4293–9.

36. Manfé A. Z., Norberto L., Marchesini M., Lumachi F. Usefulness of chromogranin A, neuron-specific enolase and 5-hydroxyindolacetic acid measurements in patients with malignant carcinoids. In Vivo. 2011; 25(6):1027–9.

37. Massironi S., Rossi R. E., Casazza G., Conte D., Ciafardini C., Galeazzi M., Peracchi M. Chromogranin A in diagnosing and monitoring patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: a large series from a single institution. Neuroendocrinology. 2014; 100(2–3):240–9.

38. Rehfeld J. F., Gingras M. H., Bardram L., Hilsted L., Goetze J. P., Poitras P. The Zollinger-Ellison Syndrome and Mismeasurment of gastrin. Gastroenterology 2011; 140: 1444–1453.

39. Rossi R. E., Garcia-Hernandez J., Meyer T., Thirlwell C., Watkins J., Martin N. G., Caplin M. E., Toumpanakis C. Chromogranin A as a predictor of radiological disease progression in neuroendocrine tumours. Ann Transl Med. 2015; 3(9):118.

40. Shanahan M. A., Salem A., Fisher A., Cho C. S., Leverson G., Winslow E. R., Weber S. M. Chromogranin A predicts survival for resected pancreatic neuroendocrine tumors. J. Surg. Res. 2016; 201(1):38–43.

41. Vinik A. I., Silva M. P., Woltering E. A., Go V. L., Warner R., Caplin M. Biochemical testing for neuroendocrine tumors. Pancreas. 2009; 38(8):876–89.

42. Zuetenhorst J. M., Bonfer J. M., Korse C. M., Bakker R., van Tinteren H., Taal D. G. Role of natriuretic peptides in the diagnosis and treatment of patients with carcinoid heart disease. British J of Cancer, 2004. 50(9): 1634–1639.