Микробиота и болезнь Паркинсона (обзор)

Болезнь Паркинсона (БП) характеризуется как моторными (гипокинезия, тремор покоя, ригидность, постуральная неустойчивость), так и немоторными симптомами. Известно, что некоторые немоторные проявления, такие как нарушения обоняния, сна, депрессия, желудочно-кишечная дисфункция и другие, могут предшествовать моторным симптомам. Восполнение дефицита дофамина, который, как известно, развивается при БП вследствие гибели дофаминергических нейронов черной субстанции, дает возможность влиять на большинство двигательных и некоторые немоторные симптомы паркинсонизма, однако многие немоторные проявления остаются резистентными к данной терапии. Кроме того, она оказывает лишь симптоматический эффект, а патогенетическое лечение БП на сегодняшний день недоступно, что прежде всего связано с недостаточными знаниями об этиологии и механизмах развития заболевания. В частности, уже установлено, что альфа-синуклеин (патоморфологический маркер БП), начинает откладываться в стенке кишечника, в энтерической нервной системе (ЭНС) задолго до его появления в нейронах черной субстанции. Понимание механизма взаимодействия по оси «кишечник – головной мозг», роли дисфункции кишечной стенки в возникновении и развитии БП может привести к разработке новых направлений в терапии этого заболевания. Сегодня в мире широко изучается роль микробиоты, в частности кишечной микробиоты, в функционировании человеческого организма, различных его систем, в том числе и нервной системы. Рассматривается влияние ее дисбаланса на активацию воспалительных реакций в ЭНС и возможность последующего развития БП. В этом обзоре приводится ряд доказательств, подтверждающих гипотезу, что БП может быть инициирована в кишечнике. Кроме того, рассмотрены возможности влияния на течение БП с помощью пре-, про-, син- и метабиотиков.

1. Fasano A., Visanji N. P., Liu L. W.C., Lang A. E., Pfeiffer R. F. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2015; 14: 625–639.

2. Jost W. H. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson's Disease. J. Neurol. Sci. 2010; 289: 69–73.

3. Pfeiffer R. F. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson's disease. Park. Relat. Disord. 2011; 17: 10–15.

4. Savica R., Carlin J. M., Grossardt B. R., Bower J. H., Ahlskog J. E., Maraganore D. M., Bharucha A. E., Rocca W. A. Medical records documentation of constipation preceding Parkinson disease: a case-control study. Neurology. 2009; 73: 1752–1758.

5. Abbott R. D., Petrovitch H., White L. R., Masaki K. H., Tanner C. M., Curb J. D., Grandinetti A., Blanchette P. L., Popper J. S., Ross G. W. Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson's disease. Neurology. 2001; 57: 456–462.

6. Chen H., Zhao E. J., Zhang W., Lu Y., Liu R., Huang X., Ciesielski-Jones A.J., Justice M. A., Cousins D. S., Peddada S. Meta-analyses on prevalence of selected Parkinson's nonmotor symptoms before and after diagnosis. Transl. Neurodegener. 2015; 4: 1.

7. Gao X., Chen H., Schwarzschild M. A., Ascherio A. A prospective study of bowel movement frequency and risk of Parkinson's disease. Am. J. Epidemiol. 2011; 174: 546–551.

8. Ponsen M. M., Stoffers D., Twisk J. W.R., Wolters E. C., Berendse H. W. Hyposmia and executive dysfunction as predictors of future Parkinson's disease: a prospective study. Mov. Disord. Off. J. Mov. Disord. Soc. 2009; 24: 1060–1065.

9. Clairembault T., Leclair-Visonneau L., Neunlist M., Derkinderen P. Enteric glial cells: new players in Parkinson's disease? Mov. Disord. Off. J. Mov. Disord. Soc. 2015; 30: 494–498.

10. Kieburtz K., Wunderle K. B. Parkinson's disease: evidence for environmental risk factors. Mov. Disord. Off. J. Mov. Disord. Soc. 2013; 28: 8–13.

11. Mulak A., Bonaz B. Brain-gut-microbiota axis in Parkinson's disease. World J. Gastroenterol. WJG. 2015; 21: 10609–10620.

12. Pan-Montojo F., Anichtchik O., Dening Y., Knels L., Pursche S., Jung R., Jackson S., Gille G., Spillantini M. G., Reichmann H., Funk R. H.W. Progression of Parkinson's disease pathology is reproduced by intragastric administration of rotenone in mice. PLoS ONE. 2010; 5.

13. Borre Y. E., Moloney R. D., Clarke G., Dinan T. G., Cryan J. F. The impact of microbiota on brain and behavior: mechanisms & therapeutic potential. Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 817: 373–403.

14. Grenham S., Clarke G., Cryan J. F., Dinan T. G. Brain-gut-microbe communication in health and disease. Front. Physiol. 2011; 2: 94.

15. Rhee S. H., Pothoulakis C., Mayer E. A. Principles and clinical implications of the brain-gut-enteric microbiota axis. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2009; 6: 306–314.

16. Braak H., De Vos R. A.I., Bohl J., Del Tredici K. Gastricα-synuclein immunoreactive inclusions in Meissner's and Auerbach's plexuses in cases staged for Parkinson's disease-related brain pathology. Neurosci. Lett. 2006; 396: 67–72.

17. Shannon K. M., Keshavarzian A., Dodiya H. B., Jakate S., Kordower J. H. Is alpha-synuclein in the colon a biomarker for premotor Parkinson's Disease? Evidence from 3 cases. Mov. Disord. 2012; 27: 716–719.

18. Shannon K. M., Keshavarzian A., Mutlu E., Dodiya H. B., Daian D., Jaglin J. A., Kordower J. H. Alpha-synuclein in colonic submucosa in early untreated Parkinson's disease. Mov. Disord. Off. J. Mov. Disord. Soc. 2012; 27: 709–715.

19. Braak H., Rüb U., Gai W. P., Del Tredici K. Idiopathic Parkinson's disease: possible routes by which vulnerable neuronal types may be subject to neuroinvasion by an unknown pathogen. J. Neural Transm. 2003; 110: 517–536.

20. Hawkes C. H., Del Tredici K., Braak H. Parkinson's disease: the dual hit theory revisited. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2009; 1170: 615–622.

21. Hawkes C. H., Del Tredici K., Braak H. A timeline for Parkinson's disease. Park. Relat. Disord. 2010; 16: 79–84.

22. Klingelhoefer L., Reichmann H. Pathogenesis of Parkinson disease – the gut-brain axis and environmental factors. Nat. Rev. Neurol. 2015; 11: 625–636.

23. Guan J., Pavlovic D., Dalkie N., Waldvogel H. J., O’Carroll S.J., Green C. R., Nicholson L. F.B. Vascular degeneration in Parkinson's disease. Brain Pathol. Zur. Switz. 2013; 23: 154–164.

24. Schrag A., Quinn N. Dyskinesias and motor-fluctuations in Parkinson's disease. A community-based study. Brain J. Neurol. 2000; 123 (Pt 11): 2297–2305.

25. Lee H. M., Koh S.-B. Many faces of Parkinson's disease: non-motor symptoms of Parkinson's disease. J. Mov. Disord. 2015; 8: 92–97.

26. Poewe W., Antonini A., Zijlmans J. C., Burkhard P. R., Vingerhoets F. Levodopa in the treatment of Parkinson's disease: an old drug still going strong. Clin. Interv. Aging. 2010; 5: 229–238.

27. Postuma RB, Gagnon J-F, Pelletier A, Montplaisir J. Prodromal autonomic symptoms and signs in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies. Mov Disord. 2013; 28: 597–604.

28. Stokholm MG, Danielsen EH, Hamilton-Dutoit SJ, Borghammer P. Pathological-synuclein in gastrointestinal tissues from prodromal Parkinson disease patients. Ann Neurol. 2016; 79: 940–949.

29. Svensson E, Horv´ath-Puh´o E, Thomsen RW, Djurhuus JC, Pedersen L, Borghammer P, Sørensen HT. Vagotomy and subsequent risk of Parkinson’s disease. Ann Neurol. 2015; 78: 522–529.

30. Liu B, Fang F, Pedersen NL, Tillander A, Ludvigsson JF, Ekbom A, Svenningsson P, Chen H, Karin W. Vagotomy and Parkinson disease: A Swedish register-based matched-cohort study). Neurology 88, 2017, 1996–2002.

31. Fraher MH, O’Toole PW, Quigley EMM. Techniques used to characterize the gut microbiota: A guide for the clinician. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012; 9: 312–322.

32. Qin J, Li R, Raes J, et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010; 464 (7285): 59–65.

33. Gerhardt S, Mohajeri MH. Changes of colonic bacterial composition in Parkinson’s disease and other neurodegenerative diseases. Nutrients. 2018; 10: 708.

34. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE, Challis C, Schretter CE, Rocha S, Gradinaru V, Chesselet MF, Keshavarzian A, Shannon KM, Krajmalnik-Brown R, Wittung-Stafshede P, Knight R, Mazmanian SK. Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease. Cell. 2016; 67: 1469–1480.

35. Chen SG, Stribinskis V, Rane MJ, Demuth DR, Gozal E, Roberts AM, Jagadapillai R, Liu R, Choe K, Shivakumar B, Son F, Jin S, Kerber R, Adame A, Masliah E, Friedland RP. Exposure to the functional bacterial amyloid protein curli enhances alpha-synuclein aggregation in aged Fischer 344 rats and Caenorhabditis elegans. Sci Rep. 2016; 6: 34477.

36. Filip Scheperjans, Velma Aho, Pedro A. B. Pereira, Kaisa Koskinen, et al. Gut Microbiota Are Related to Parkinson’s Disease and Clinical Phenotype. Movement Disorders. 2015; Vol. 30, No. 3: 350–358.

37. Jeffrey M. Boertien, Pedro A. B. Pereira, Velma T. E. Aho, Filip Scheperjans. Increasing Comparability and Utility of Gut Microbiome Studies in Parkinson’s Disease: A Systematic Review. Journal of Parkinson’s Disease. 2019.

38. Cassani E., Privitera G., Pezzoli G., Pusani C., Madio C., Iorio L., Barichella M. Use of probiotics for the treatment of constipation in Parkinson’s disease patients. Minerva Gastroenterol. Dietol. 57, 2011, 117–121.

39. Barichella M., Pacchetti C., Bolliri C., Cassani E., Iorio L., Pusani C., Pinelli G., Privitera G., Cesari I., Faierman S. A., et al. Probiotics and prebiotic fiber for constipation associated with Parkinson disease: An RCT. Neurology. 2016; 87: 1274–1280.

40. Tamtaji O. R., Taghizadeh M., Daneshvar Kakhaki R., Kouchaki E., Bahmani F., Borzabadi S., Oryan S., Mafi A., Asemi Z. Clinical and metabolic response to probiotic administration in people with Parkinson’s disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin. Nutr. 2019; 38: 1031–1035.

41. Savignac H. M., Corona G., Mills H., Chen L., Spencer J. P., Tzortzis G., Burnet P. W. Prebiotic feeding elevates central brain derived neurotrophic factor, N-methyl-D-aspartate receptor subunits and D-serine. Neurochem. Int. 2013; 63: 756–764.

42. Numakawa T., Suzuki S., Kumamaru E., Adachi N., Richards M., Kunugi H. BDNF function and intracellular signaling in neurons. Histol. Histopathol. 2010; 25: 237–258.

43. Keshavarzian A., Green S. J., Engen P. A., Voigt R. M., Naqib A., Forsyth C. B., Mutlu E., Shannon K. M. Colonic Bacterial Composition in Parkinson’s Disease. Mov. Disord. 2015; 30: 1351–1360.

44. Unger M. M., Spiegel J., Dillmann K. U., Grundmann D., Philippeit H., Burmann J., Fassbender K., Schwiertz A., Schafer K. H. Short chain fatty acids and gut microbiota differ between patients with Parkinson’s disease and age-matched controls. Parkinsonism Relat. D. 2016; 32: 66–72.

45. Rajkumar H., Kumar M., Das N., Kumar S. N., Challa H. R., Nagpal R. Effect of Probiotic Lactobacillus salivarius UBL S 22 and Prebiotic Fructo-oligosaccharide on Serum Lipids, Inflammatory Markers, Insulin Sensitivity, and Gut Bacteria in Healthy Young Volunteers: A Randomized Controlled Single-Blind Pilot Study. J. Cardiovasc. Pharm. 2015; 20: 289–298.

46. Yu Q. J., Yu S. Y., Zuo L. J., Lian T. H., Hu Y., Wang R. D., Piao Y. S., Guo P., Liu L., Jin Z., et al. Parkinson disease with constipation: Clinical features and relevant factors. Sci. Rep. UK. 2018; 8: 567.

47. Chen H. L., O’Reilly E., McCullough M.L., Rodriguez C., Schwarzschild M. A., Calle E. E., Thun M. J., Ascherio A. Consumption of dairy products and risk of Parkinson’s disease. Am. J. Epidemiol. 2007; 165: 998–1006.

48. Hughes K. C., Gao X., Kim I. Y., Wang M. L., Weisskopf M. G., Schwarzschild M. A., Ascherio A. Intake of dairy foods and risk of Parkinson disease. Neurology. 2017; 89: 46–52.

49. Minato T., Maeda T., Fujisawa Y., Tsuji H., Nomoto K., Ohno K., Hirayama M. Progression of Parkinson’s disease is associated with gut dysbiosis: Two-year follow-up study. PLoS ONE. 2017: 12.

50. Шендеров Б. А., Ткаченко Е. И., Лазебник Л. Б., Ардатская М. Д., Синица А. В., Захарченко М. М. Метабиотики – новая технология профилактики и лечения заболеваний, связанных с микроэкологическими нарушениями в организме человека. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018; Выпуск 151, № 3.

51. Santos S. F., de Oliveira H. L., Yamada E. S., Neves B. C., Pereira A. The Gut and Parkinson’s Disease – A Bidirectional Pathway. Front. Neurol. 2019: 10.

52. Sun M. F., Shen Y. Q. Dysbiosis of gut microbiota and microbial metabolites in Parkinson’s Disease. Ageing Res. Rev. 2018; 45: 53–61.

53. Kho Z. Y., Lal S. K. The Human Gut Microbiome – A Potential Controller of Wellness and Disease. Front. Microbiol. 2018; 9: 1835.

54. Perez-Pardo P., Kliest T., Dodiya H. B., Broersen L. M., Garssen J., Keshavarzian A., Kraneveld A. D. The gut-brain axis in Parkinson’s disease: Possibilities for food-based therapies. Eur. J. Pharm. 2017; 817: 86–95.