Оценка эффективности Fas-опосредованного апоптоза лимфоцитов периферической крови у больных сахарным диабетом первого типа

Известно, что система Fas/FasL играет центральную роль в поддержании периферической аутотолерантности и тканевого гомеостаза организма [12, 18]. Fas-опосредованный апоптоз индуцируется при связывании Fas(CD 95/APO-l/TNFRSF6)-рецептора с Fas(CD 95L/CD 178/TNFSF6)-лигандом на соответствующих клетках [24]. Триггирование экспрессии поверхностных клеточных Fas-рецепторов (Fas) регулирует элиминацию аутореактивных Т- и В-лимфоцитов путем апоптоза. Известно, что нарушение активации Fas-опосредованного апоптоза в отдельных субпопуляциях Т-клеток играет важную роль в патогенезе сахарного диабета первого типа (СД-1). Ключевым моментом в инициации СД-1 является устойчивость к апоптозу активированных аутореактивных Т-лимфоцитов, которые мигрируют из кровяного русла в поджелудочную железу и принимают активное участие в деструкции β-клеток. К настоящему моменту большинство результатов по изучению Fas-опосредованного апоптоза при СД-1 получено в экспериментах in vitro [11, 18, 31]. Не вызывает сомнений тот факт, что аутоиммунные изменения in vivo носят более глубокий характер, и экстраполяция эффектов, выявленных в системе in vitro, на организм не всегда правомочна. В связи с этим представляется актуальной оценка эффективности Fas-опосредованного апоптоза Т-лимфоцитов в крови больных СД-1 в зависимости от фазы компенсации и длительности течения заболевания. В статье изучены маркеры Fas-опосредованного апоптоза лимфоцитов периферической крови больных СД-1 и лиц с высоким риском развития СД-1. Проведена оценка поверхностной экспрессии Fas в отдельных субпопуляциях Т-лимфоцитов. Установлено, что у больных в фазе декомпенсации СД-1 происходит ингибирование Fas-опосредованного апоптоза аутореактивных CD 95⁺-клеток при участии растворимой формы Fas (sFas — soluble Fas). При компенсации углеводного обмена наблюдается реализация апоптоза лимфоцитов по Fas-пути с помощью растворимого Fas-лиганда (sFasL — soluble FasL). В фазе компенсации СД-1 и у лиц группы риска выявлено увеличение содержания sFasL. Вероятно, это имеет протективное значение, поскольку sFasL принимает участие в удалении аутореактивных CD 95⁺-клеток в периферической крови.

1. Васина Л. В., Луговая А. В., Петрищев Н. Н., Серебряная Н. Б. Патогенетическое значение изменения относительного содержания аннексин V + -мононуклеаров и CD 59 + -лимфоцитов периферической крови при остром коронарном синдроме. Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. 2008. (1): 14–24.

2. Зурочка А. В., Хайдуков С. В., Кудрявцев И. В., Черешнев В. А. Проточная цитометрия в биомедицинских исследованиях. РИО Уро РАН. — Екатеринбург. — 2018. — 720 с.

3. Луговая А. В., Калинина Н. М., Митрейкин В. Ф., Ковальчук Ю. П., Артемова А. В., Белолипетская Ю. Р., Гаврилова Е. А., Рузанова О. С., Эмануэль В. С., Эмануэль Ю. В., Эмануэль В. Л. Апоптоз и пролиферация Т-лимфоцитов периферической крови как альтернативные процессы в патогенезе сахарного диабета первого типа. Медицинский алфавит. Серия «Современная лаборатория». 2019. 1 (4): 16–20.

4. Петрищев Н. Н., Васина Л. В., Луговая А. В. Содержание растворимых маркеров апоптоза и циркулирующих аннексин V-связанных апоптотических клеток в крови больных острым коронарным синдромом. Вестник Санкт-Петербургского государственного университета. 2008. (1): 14–24.

5. Фефелова Е. В., Терешков П.П, Максименя М. В., Цыбиков Н. Н. Индукция апоптоза лимфоцитов под влиянием гомоцистеина в культуре клеток периферической крови больных ИБС. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2016. 18 (11): 36–39.

6. Хаитов Р. М. Иммунология. М. ГЭОТАР-Медиа. 2018. — 496 с.

7. Abstracts of 52nd EASD Annual Meeting. Diabetologia. 2016. 59 (1): 581 р.

8. Baidwan S., Chekuri A., Hynds D. L., Kowluru A. Glucotoxicity promotes aberrant activation and mislocalization of Ras-related C 3 botulinum toxin substrate 1 [Rac1] and metabolic dysfunction in pancreatic islet β-cells: reversal of such metabolic defects by metformin. Apoptosis. 2017. 22 (11): 1380–1393.

9. Bhatraju P. K., Robinson-Cohen C., Mikacenic C. et al. Circulating levels of soluble Fas (sCD 95) are associated with risk for development of a nonresolving acute kidney injury subphenotype. Crit. Care. 2017. 21 (217): 1–9. DOI: 10.1186/s13054–017–1807-x.

10. Blander J. M. The many ways tissue phagocytes respond to dying cells. Immunol. Rev. 2017. 277 (1): 158–173.

11. Cantley J., Davenport A., Vetterli L. et al. Disruption of beta cell acetyl-CoA carboxylase-1 in mice impairs insulin secretion and beta cell mass. Diabetologia. 2019. 62 (1): 99–111.

12. Esposti M. D., Matarrese P., Tinari A. et al. Changes in membrane lipids drive increased endocytosis following Fas ligation. Apoptosis. 2017. 22 (5): 681–695.

13. Garg A. D., Romano E., Rufo N., Agostinis P. Immunogenic versus tolerogenic phagocytosis during anticancer therapy mechanisms and clinical translation. Cell Death Differ. 2016. 23: 938–951.

14. Green D. R. Cell death and the immune system: getting to how and why. Immunol. Rev. 2017. 277 (1): 4–8.

15. Green D. R., Oguin T. H., Martinez J. The clearance of dying cells: table for two. Cell Death Differ. 2016. 23: 915–926.

16. Hakonen E., Chandral V., Fogarty C. L. et al. MANF protects human pancreatic beta cells against stress-induced cell death. Diabetologia. 2018. 61 (10): 2202–2214.

17. Hammes H. P. Diabetic retinopathy: hyperglycaemia, oxidative stress and beyond. Diabetologia. 2018. 61 (1): 29–38.

18. Joglekar M. V., Trivedi P. M., Kay T. W. et al. Human islet cells are killed by BID-independent mechanisms in response to FAS ligand. Apoptosis. 2016. 21 (4): 379–389.

19. Li X., Shang B., Li Y. et al. IFNγ and TNFα synergistically induce apoptosis of mesenchymal stem/stromal cells via the induction of nitric oxide. Stem Cell Res. Ther. 2019. 10 (18): 1–11. DOI: 10.1186/s13287–018–1102-z.

20. Liang L., Ge K., Zhang F. et al. The suppressive effect of co-inhibiting PD-1 and CTLA-4 expression on H22 hepatomas in mice. Cell. Mol. Biol. Lett. 23 (58): 1–11. 2018. DOI: 10.1186/s11658–018–0122–0.

21. Liphaus B. L., Kiss M. H.B., Carrasco S. et al. Increased serum sFas, sTRAIL, and reduced sFasL in juvenile-onset systemic lupus erythematosus. Clin. Rheumatol. 2017. 36 (12): 2847–2852.

22. Nabipour I., Kalantarhormozi M., Assadi M. et al. Influence of levothyroxine treatment on serum levels of soluble Fas (CD 95) and Fas Ligand (CD 95L) in chronic autoimmune hypothyroidism. Endocr. 2010. 38 (3): 406–411.

23. Rieux-Laucat F., Magérus-Chatinet A., Neven B. The Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome with Defective FAS or FAS-Ligand Functions. J. Clin. Immunol. 2018. 38 (5): 558–568.

24. Rossin A., Lounnas N., Jérôme Durivault J. et al. The Btk-dependent PIP5K1γ lipid kinase activation by Fas counteracts FasL-induced cell death. Apoptosis. 2017. 22 (11): 1344–1352.

25. Sachet M., Liang Y. Y., Oehler R. The immune response to secondary necrotic cells. Apoptosis. 2017. (22) 10: 1189–1204.

26. Shukla V., Shakya A. K., Perez-Pinzon M.A. et al. Cerebral ischemic damage in diabetes: an inflammatory perspective. Journal of Neuroinflammation. 2017. 14 (21): 1–22. DOI: 10.1186/s12974–016–0774–5.

27. Sidarala V., Kowluru A. Exposure to chronic hyperglycemic conditions results in Rasrelated C 3 botulinum toxin substrate 1 (Rac1)-mediated activation of p53 and ATM kinase in pancreatic β-cells. Apoptosis. 2017. 22 (5): 597–607.

28. Tchorzewski H., Glowacka M., Banasik P. et al. Activated T lymphocytes from patients with high risk of type I diabetes mellitus have different ability to produce interferon-γ, interleukin-6 and interleukin-10 and undergo anti-CD 95 induced apoptosis after insulin stimulation. Immunology Letters. 2001. 75: 225–234.

29. Uchiyama R., Tsutsui H. Caspases as the Key Effectors of Inflammatory Responses Against Bacterial Infection. Immunol. Ther. Exp. 2015. 63 (1): 1–13.

30. Vives-Pi M., Rodríguez-Fernández S., Pujol-Autonell I. How apoptotic β-cells direct immune response to tolerance or to autoimmune diabetes: a review. Apoptosis. 2015. (20) 3: 263–272.

31. Xv J., Ming Q., Wang X. et al. Mesenchymal stem cells moderate immune response of type 1 diabetes. Cell Tissue Res. 2017. 368 (2): 239–248.

32. Zhang M., Zhang L., Hu J. et al. MST1 coordinately regulates autophagy and apoptosis in diabetic cardiomyopathy in mice. Diabetologia. 2016. 59 (11): 2435–2447.