Инаволисиб – новая стратегия терапии эндокринорезистентного PIK3CA-ассоциированного люминального HER2-негативного рака молочной железы

Современные возможности гормоно-таргетной терапии люминального Her2-отрицательного метастатического рака молочной железы (мРМЖ) позволяют длительно контролировать болезнь, а использование ингибиторов CDk 4/6 в ранних линиях лечения значительно продлевает жизнь таких пациентов. На этом относительно благополучном фоне ярко выделяется подгруппа больных с PIK3CA-ассоциированными опухолями и прогрессированием заболевания на фоне адъювантной гормонотерапии (АГТ) или в течение 1 года после ее окончания (так называемая первичная или вторичная гормонорезистентность). Стандартная эндокрино- и химиотерапия оказываются малоэффективны, что приводит к бурному прогрессированию и ранней гибели пациентов. Внедрение в клиническую практику нового класса препаратов, нацеленных на ингибирование сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, позволило расширить терапевтические возможности, повысив показатели выживаемости без прогрессирования и частоты объективных ответов. Однако достичь значимого повышения общей выживаемости длительное время не удавалось. Настоящим прорывом стало разработка стратегии тройной терапии гормонорезистентного PIK3CAmut люминального HER2-негативного мРМЖ, включающая назначение в 1-й линии лечения фулвестранта в комбинации с iCDK4/6 палбоциклибом и новым iPI3K инаволисибом. В настоящей публикации приводятся данные рандомизированного клинического исследования III фазы INAVO120, доказавшего эффективность и безопасность применения тройной комбинации «инаволисиб + палбоциклиб + фулвестрант» по сравнению со стандартным подходом «палбоциклиб + фулвестрант» у больных PIK3CA-ассоциированным люминальным HER2-отрицательным мРМЖ и прогрессированием во время проведения АГТ или в течение 1 года от ее завершения. Включение инаволисиба, по сравнению с группой контроля, статистически достоверно и клинически значимо улучшило все оцениваемые показатели эффективности, включая выживаемость без прогрессирования (медианы ВБП 17,2 мес. против 7,3 мес., ОР – 0,42; 95 % ДИ 0,32–0,55), частоту объективных ответов (ЧОО – 62,7 % против 28,0 %, p<0,001) и общую выживаемость (медианы ОВ 34 мес. против 27 мес., ОР= 0,67; 95 % ДИ 0,48–0,94; р=0.02). Инаволисиб – первый ингибитор PI3K, значимо увеличивший продолжительность жизни пациентов с агрессивным вариантом люминального HER2- мРМЖ. Триплет «инаволисиб + палбоциклиб + фулвестрант» представляется новым стандартом I линии терапии PIK3CAmut ГР+HER2- мРМЖ с ранним прогрессированием после проведенного радикального лечения.

1. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012; 490: 61–70. DOI: 10.1038/nature11412

2. Pereira B., Chin S. F., Rueda O. M., Vollan H. K., Provenzano E., Bardwell H. A., et al. The somatic mutation profiles of 2,433 breast cancers refines their genomic and transcriptomic landscapes. Nat. Commun. 2016; 7: 11479. DOI: 10.1038/ncomms11479

3. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012; 490: 61–70. DOI: 10.1038/nature11412

4. Sokolova T. N., Aleksakhina S. N., Yanus G. A., Sultanbaev A. V., Menshikov K. V., Lysenko A. N., et al. The frequency and spectrum of PIK3CA mutations in patients with estrogen receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer residing in various regions of Russia. J. Mod. Oncol. 2021; 23: 61–67. DOI: 10.26442/18151434.2021.1.200744

5. Cho Y. A., Ko S. Y., Suh Y. J., Kim S., Park J. H., Park H. R., et al. PIK3CA mutation as potential poor prognostic marker in asian female breast cancer patients who received adjuvant chemotherapy. Curr. Oncol. 2022; 29: 2895–2908. DOI: 10.3390/curroncol29040234

6. Kim J. W., Lim A. R., You J. Y., Lee J. H., Song S. E., Lee N. K., et al. PIK3CA Mutation is Associated with Poor Response to HER2-Targeted Therapy in Breast Cancer Patients. Cancer Res. Treat. 2023; 55: 531–541. DOI: 10.4143/crt.2022.845

7. Fillbrunn M., Signorovitch J., André F., Wang I., Lorenzo I., Ridolfi A., et al. PIK3CA mutation status, progression and survival in advanced HR+/HER2– breast cancer: A meta-analysis of published clinical trials. BMC Cancer. 2022; 22: 1002. DOI: 10.1186/s12885‑022‑10086‑4

8. Mosele F., Stefanovska B., Lusque A., Tran Dien A., Garberis I., Droin N., et al.Outcome and molecular landscape of patients with PIK3CA-mutated metastatic breast cancer. Ann. Oncol. 2020; 31: 377–386. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.01.006

9. Glaviano A., Foo A. S., Lam H. Y., Yap K. C., Jacot W., Jones R. H., et al.PI3K/AKT/mTOR signaling transduction pathway and targeted therapies in cancer. Mol. Cancer. 2023; 22: 138. DOI: 10.1186/s12943‑023‑01827‑6

10. Omolekan T. O., Chamcheu J. C., Buerger C., Huang S. PI3K/AKT/mTOR Signaling Network in Human Health and Diseases. Cells. 2024; 13: 1500. DOI: 10.3390/cells13181500

11. Katan M., Cockcroft S. Phosphatidylinositol (4,5) bisphosphate: Diverse functions at the plasma membrane. Essays Biochem. 2020; 64: 513–531. DOI: 10.1042/EBC20200010

12. Baselga J., Campone M., Piccart M., Burris H. A. 3rd, Rugo H. S., Sahmoud T., et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 2012; 366: 520–529. DOI: 10.1056/NEJMoa1109653

13. André F., Ciruelos E., Rubovszky G., Campone M., Loibl S., Rugo H. S., et al.Alpelisib for PIK-3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 2019; 380: 1929–1940. DOI: 10.1056/NEJMoa1813904

14. Rugo H. S., Lerebours F., Ciruelos E., Drullinsky P., Ruiz-Borrego M., Neven P., et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve). Lancet Oncol. 2024; 25: e629–e638. DOI: 10.1016/S1470–2045(21)00265‑8

15. Turner N. C., Oliveira M., Howell S. J., Dalenc F., Cortes J., Gomez Moreno H. L., et al. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 2023; 388: 2058–2070. DOI: 10.1056/NEJMoa2214131

16. Sledge G. W. Jr., Toi M., Neven P., Sohn J., Inoue K., Pivot X., et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone Receptor–Positive, ERBB 2-Negative breast cancer that progressed on endocrine Therapy – MONARCH 2. JAMA Oncol. 2020; 6: 116–124. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.4782

17. Slamon D. J., Neven P., Chia S., Fasching P. A., De Laurentiis M., Im S. A., et al.Overall survival with ribociclib plus fulvestrant in advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 2020; 382: 514–524. DOI: 10.1056/NEJMoa1913528

18. Wang S. F., Chou C. Y., Chao Y. W., Chan T. K., Yeh W. Y., Chiang C. E., et al. Impact of PIK3CA Mutations on the Clinical Benefits of CDK 4/6 Inhibitors in HR+/HER2- Advanced Breast Cancer. J. Cancer. 2025; 16: 3065–3079. DOI: 10.7150/jca.111362

19. Slamon D. J., Di Lauro V., Chia S., Fasching P. A., De Laurentiis M., Im S. A., et al.Overall Survival With Palbociclib Plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. J. Clin. Oncol. 2024; 42: 994‑1000. DOI: 10.1200/JCO.23.00137

20. Turner N. C., Im S. A., Saura C., Juric D., Loibl S., Kalinsky K., et al. Inavolisib-Based therapy in PIK3CA-Mutated advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 2024; 391: 1584–1596. DOI: 10.1056/NEJMoa2404625

21. Jhaveri K. L., Accordino M. K., Bedard P. L., Cervantes A., Gambardella V., Hamilton E., et al. Phase I/Ib Trial of Inavolisib Plus Palbociclib and Endocrine Therapy for PIK3CA-Mutated, HR+, HER2– ABC. J. Clin. Oncol. 2024; 42: 3947–3956. DOI: 10.1200/JCO.24.00110

22. Jhaveri K. L., Im S. A., Saura C., Loibl S., Kalinsky K., Schmid P., et al. Overall survival with inavolisib in PIK3CA-mutated advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 2025; 393: 151–161. DOI: 10.1056/NEJMoa2410884