Источники вариации и установление референсных интервалов для основных гормонов и онкомаркеров для российской популяции

Цели. С целью изучения источников вариации (ИВ) референсных значений (РЗ) для 22 основных иммунохимических аналитов и определения референсных интервалов (РИ) было организовано многоцентровое исследование российской популяции.

Методы. В соответствии с протоколом Комитета по референсным интервалам и пороговым значениям (C‑RIDL) Международной федерации клинической химии и лабораторной медицины (IFCC), в исследование, проводившееся в Санкт‑Петербурге, Москве и Екатеринбурге, были включены 758 здоровых добровольцев. С помощью иммунохимического анализатора UniCel DxI 800 компании «Бекмен Культер» в образцах сыворотки крови были проанализированы 5 онкомаркеров и 17 гормонов и сопряженных аналитов. ИВ исследовали методами множественного регрессионного анализа (МРА) и дисперсионного анализа (ANOVA). Основным критерием принятия решения о разделении РИ по полу и возрасту являлся коэффициент стандартного отклонения (SDR), равный 0,4.

Результаты. При оценке различий между группами добровольцев, принимавших участие в исследовании в разных городах, SDR составил менее 0,4. Были использованы следующие критерии для вторичного исключения: для женских половых гормонов – применение контрацептивов (8%); для СА19–9 – предположительно отрицательная группа крови системы Lewis (10,5% мужчин и 11,3 % женщин); для инсулина – ИМТ ≥28 кг/м2 (31%); для гормонов щитовидной железы – наличие антител к щитовидной железе (10,3% мужчин и 24,5% женщин); для раково‑эмбрионального антигена(РЭА) – курение (30% мужчин и 16% женщин). Для всех аналитов, за исключением СА19–9, СА15–3, аналитов для оценки функции щитовидной железы, паратиреоидного гормона и инсулина, требовалось разделение РИ по полу. Для альфа‑фетопротеина (АФП), РЭА, всех женских половых гормонов, фолликулостимулирущего гормона (ФСГ) и прогестерона для обоих полов требовалось разделение РИ по возрасту. Как правило, РИ определяли параметрическим методом после трансформации по Гауссу с использованием модифицированной формулы Box‑Cox. Исключение составили гормон роста, эстрадиол у женщин в постменопаузе и прогестерон у женщин в пременопаузе, для которых требовался расчет непараметрическим методом из‑за бимодальности распределения и (или) недостаточного предела обнаружения.

Выводы. РИ для основных гормонов и онкомаркеров, специфических для российской популяции, определялись в соответствии с современным международным унифицированным протоколом при тщательном изучении ИВ для каждого аналита.

1. IFCC and CLSI. EP28 A3C Defining, establishing, and verifying reference intervals in the clinical laboratory; approved guideline, third edition. 2010; vol.28, No.30.

2. Ozarda Y, Ichihara K, Barth JH, Klee G. Committee on Reference Intervals and Decision Limits (C RIDL), International Federation for Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Protocol and standard operating procedures for common use in a worldwide multicenter study on reference values. Clin Chem Lab Med. 2013; 51:1027–40. https://doi.org/10.1515/cclm-2013-0249 PMID: 23633469

3. Evgina S, Ichihara K, Ruzhanskaya A, Skibo I, Vybornova N, Vasiliev A, et al. Establishing reference intervals for major biochemical analytes for the Russian population: a research conducted as a part of the IFCC global study on reference values. Clin Biochem. 2020; 81:47–58. https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2020.04.001 PMID: 32278594

4. Ichihara K, Ceriotti F, Kazuo M., Huang YY, Shimizu Y, Suzuki H, et al. The Asian project for collaborative derivation of reference intervals: (2) results of non standardized analytes and transference of reference intervals to the participating laboratories on the basis of cross comparison of test results. Clin Chem Lab Med. 2013; 51:1443–57. https://doi.org/10.1515/cclm-2012-0422 PMID: 23435152

5. Borai A, Ichihara K, Al Masaud A, Tamimi W, Suhad Bahijri S, Armbuster D, et al. Establishment of reference intervals for immunoassay analytes of adult population in Saudi Arabia. Clin Chem Lab Med. 2020; 58:1302–1313. https://doi.org/10.1515/cclm-2019-1049 PMID: 32160154

6. Woo H Y, Kim YJ, Park H. Establishment of reference intervals of tumor markers in Korean adults. Korean J Lab Med. 2008; 28: 179–84. https://doi.org/10.3343/kjlm.2008.28.3.179 PMID: 18594168

7. Yang G B. Clinical value of serum cancer antigen 19–9 as a tumor screening marker among healthy individuals. JBUON. 2015; 20: 1612–1616. PMID: 26854460

8. Bakan E, Polat H, Ozarda Y, Ozturk N, Baygutalp NK, Umudum FZ, et al. A reference interval study for common biochemical analytes in Eastern Turkey: a comparison of a reference population with laboratory data mining. Biochem Med. 2016; 26: 210–223. https://doi.org/10.11613/BM.2016.023 PMID: 27346966

9. Barth JH, Luvai A, Jassam N, Mbagaya W, Kilpatrick ES, Narayanan D, et al. Comparison of method related reference intervals for thyroid hormones: studies from a prospective reference population and a literature review. Ann Clin Biochem. 2018; 55: 107–112. https://doi.org/10.1177/0004563217691549. PMID: 28081637

10. Yu S, Qiu L, Liu M, Li S, Tao Z, Zhang Q, et al. Establishing reference intervals for sex hormones and SHBG in apparently healthy Chinese adult based on a multicenter study. Clin Chem Lab Med. 2018; 56: 1152–1160. https://doi.org/10.1515/cclm-2017-0749 PMID: 29729137

11. Wang D, Yua S, Cheng X, Cao L, Zhang Q, Liu L, et al. Nationwide Chinese study for establishing reference intervals for thyroid hormones and related tests. Clin Chim Acta. 2019; 496: 62–67. https://doi.org/10.1016/j.cca.2019.06.011 PMID: 31238040

12. Ichihara K, Boyd JC. An appraisal of statistical procedures used in derivation of reference intervals. Clin Chem Lab Med. 2010; 48:1537–51. https://doi.org/10.1515/CCLM.2010.319 PMID: 21062226

13. Ichihara K. Statistical considerations for harmonization of the global multicenter study on reference values. Clin Chim Acta. 2014; 432:108–18. https://doi.org/10.1016/j.cca.2014.01.025 PMID:24518360

14. Ichihara K, Ozarda Y, Barth JH, Klee G, Shimizu Y, Xia L, et al. A global multicenter study on reference values: 2. Exploration of sources of variation across the countries. Clin Chim Acta. 2017; 467: 83–97. https://doi.org/10.1016/j.cca.2016.09.015 PMID: 27666762

15. Cohen J. A power primer. Psychological Bulletin. 1992; 112: 155–9. https://doi.org/10.1037//0033-2909.112.1.155 PMID: 19565683

16. Fraser CG. Biological variation: from principles to practice. AACC Press. Copyright 2001; 29–66.

17. Ichihara K, Itoh Y, Lam CWK, Poon PMK, Kim J H, Kyono H, et al. Sources of variation of commonly measured serum analytes among 6 Asian cities and consideration of common reference intervals. Clin. Chem. 2008; 54: 356–65. https://doi.org/10.1373/clinchem.2007.091843 PMID: 18089659

18. Ichihara K, Ozarda Y, Barth JH, Klee G, Qiu L, Erasmus R, et al. A global multicenter study on reference values: 1. Assessment of methods for derivation and comparison of reference intervals. Clin Chim Acta. 2017; 467: 70–82. https://doi.org/10.1016/j.cca.2016.09.016 PMID: 27666761

19. Li S, Huang S, Mo ZN, Gao Y, Yang X B, Chen X J, et al. Generating a reference interval for fasting serum insulin in healthy nondiabetic adult Chinese men. Singapore Med J. 2012; 53: 821–825. PMID: 23268156

20. Shen X, Wang R, Yu N, Shi Y, Li H, Xiong C, et al. Reference ranges and association of age and lifestyle characteristics with testosterone, sex hormone binding globulin, and luteinizing hormone among 1166 Western Chinese Men. PLoS One. 2016; 11(10): e0164116. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0164116 PMID: 27711240

21. Shi Z, Araujo AB, Martin S, O’Loughlin P, Wittert GA, et al. Longitudinal changes in testosterone over five years in community dwelling men. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 3289–97. https://doi.org/10.1210/jc.2012-3842 PMID: 23775354

22. Camacho EM, Huhtaniemi IT, O’Neill TW, Finn JD, Pye SR, Lee DM, et al. Age associated changes in hypothalamic-pituitary-testicular function in middle-aged and older men are modified by weight change and lifestyle factors: longitudinal results from the European Male Ageing Study. Euro J of Endocrinol. 2013; 168: 445–55. https://doi.org/10.1530/EJE-12-0890 PMID: 23425925

23. Eskes SA, Tomasoa NB, Endert E, Geskus RB, Fliers E, Wiersinga WM. Establishment of reference values for endocrine tests. Part VII: growth hormone deficiency. Neth J Med. 2009; 67: 127–133. PMID: 19581656

24. Sajid KM, Chaouachi K, Mahmood R. Hookah smoking and cancer: carcinoembryonic antigen (CEA) levels in exclusive/ever hookah smokers. Harm Reduct J. 2008; 5: 19. https://doi.org/10.1186/1477-7517-5-19 PMID: 18501010

25. Vestergaard EM, Hein HO, Meyer H, Grunnet N, Jørgensen J, Wolf H, et al. Values and biological variation for tumor marker CA 19–9 in serum for different Lewis and secretor genotypes and evaluation of secretor and Lewis genotyping in a Caucasian population. Clin Chem. 1999; 45: 54–61.

26. Cooper GS, Bynum MLK, Somers EC. Recent insights in the epidemiology of autoimmune diseases: improved prevalence estimates and understanding of clustering of diseases. J Autoimmun. 2009; 33:197–207. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2009.09.008 PMID: 19819109

27. Stenman UH, Alfthan H, Hotakainen K. Human chorionic gonadotropin in cancer. Clin Biochem. 2004; 37: 549–61. https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2004.05.008 PMID: 15234236

28. Snyder JA, Haymond S, Parvin CA, Gronowski AM, Grenache DG. Diagnostic considerations in the measurement of human chorionic gonadotropin in aging women. ClinChem. 2005; 51: 1830–5. https://doi.org/10.1373/clinchem.2005.053595 PMID: 16099935

29. Travison TG, Araujo AB, O’Donnell AB, Kupelian V, McKinlay JB. A population level decline in serum testosterone levels in American men. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 196–202. https://doi.org/10.1210/jc.2006-1375 PMID: 17062768

30. Kelsey TW, Li LQ, Mitchell RT, Whelan A, Anderson RA, Wallace WHB. A validated age related normative model for male total testosterone shows increasing variance but no decline after age 40 years. PLoS One. 2014; 9 (10): e109346. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0109346 PMID: 25295520

31. Corsonello A, Montesanto A, Berardelli M, De Rango F, Dato S, Mari V, et al. A cross section analysis of FT3 age related changes in a group of old and oldest old subjects, including centenarians’ relatives, shows that a down regulated thyroid function has a familial component and is related to longevity. Age Ageing. 2010; 39: 723–727. https://doi.org/10.1093/ageing/afq116

32. Surks MI, Hollowell JG. Age specific distribution of serum thyrotropin and antithyroid antibodies in the US population: implications for the prevalence of subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 4575–82. https://doi.org/10.1210/jc.2007-1499 PMID: 17911171

33. NICE Clinical Guideline 122. The recognition and initial management of ovarian cancer. 2011. https://www.nice.org.uk/guidance/cg122/chapter/1-Guidance#detection-in-primary-care.

34. Шестакова И.Г., Ипастова И.Д. Эндометриоз: новый консенсус – новые решения. Информационный бюллетень, ООО «Медиабюро Статус презенс», 2014.

35. Park HJ, Ahn ST, Moon DG. Evolution of Guidelines for Testosterone Replacement Therapy. Journal of Clinical Medicine. 2019; 8: 410. https://doi.org/10.3390/jcm8030410 PMID: 30934591

36. Garber J, Cobin R, Gharib H, Hennessey J, Klein I, Mechanick J, et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: Cosponsored by the American association of clinical endocrinologists and the American thyroid association. Endocrine Practice. 2012; 18: 988 1028. https://doi.org/10.4158/EP12280.GL PMID: 23246686

37. Pearce SHS, Brabant G, Duntas LH, Monzani F, Peeters RP, Razvi S, et al. 2013 ETA Guideline: Man agement of Subclinical Hypothyroidism. EurThyroid J. 2013; 2: 215–228. https://doi.org/10.1159/000356507 PMID: 24783053

38. Demers LM, Spencer CA. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Guideline. Clin Endocrinol (Oxf). 2003; 58: 138–40. https://doi.org/10.1046/j.1365-2265.2003.01681.x PMID: 12580927

39. Herbomez M, Jarrige V, Darte C. Reference intervals for serum thyrotropin (TSH) and free thyroxine (FT4) in adults using the Access Immunoassay System. Clin Chem Lab Med. 2005; 43: 102–5. https://doi.org/10.1515/CCLM.2005.017 PMID: 15653452

40. Thienpont L, Uytfanghe K, De Grande K, Reynders D, Das B, Faix JD, et al. Harmonization of serum thyroid stimulating hormone measurements paves the way for the adoption of a more uniform reference interval. Clin Chem. 2017; 63: 1248–1260. https://doi.org/10.1373/clinchem.2016.269456 PMID: 28522444