Результаты лечения метастатической меланомы в реальной клинической практике: оптимальный выбор и последовательность применения лекарственных препаратов

Цели исследования: провести анализ эффективности в отношении показателей общей и безрецидивной выживаемости у пациентов с метастатической меланомой кожи и BRAF V600 мутацией в 1-й и 2-й линиях, в зависимости от стратегии выбора последовательности таргетных и иммуноонкологических препаратов. Оценить эффективность применения ингибиторов контрольных точек у пациентов без драйверной мутации. Сравнить профили безопасности данных групп препаратов.

Пациенты и методы. В рамках ретроспективного исследования проведен анализ результатов лечения 130 пациентов, получивших первую линию терапии метастатической меланомы кожи. Среди них 38 пациентов проходили вторую линию терапии. Лечение проводилось в ЯОКОБ в период с 2016 по 2024 год включительно. Для анализов результатов в первой линии терапии, определены 5 групп, в зависимости от наличия мутации BRAF и тактики выбранного лечения: I группа: пациенты с BRAF-мутацией и ингибиторами BRAF (iBRAF) в монорежиме N= 35 (27 %). II группа: пациенты с BRAF-мутацией и комбинацией iBRAF+ iMEK N= 21 (16,1 %). III группа: пациенты с BRAF-мутацией и анти-PD-1 препаратами N=22 (16,9 %). IV группа: пациенты с меланомой «дикого типа» и анти-PD-1 препаратами N=42 (32,3 %). V группа: пациенты с меланомой «дикого типа» с дублетом анти-PD-1 + анти-CTLA-4 препаратов N=10 (7,7 %). Для оценки ОВ во второй линии у BRAF+ пациентов определены 4 клинических группы, согласно вариантам проводимой терапии в этой линии: I группа – iBRAF (26,31 %; n=10); II группа – iBRAF + iMEK (10,53 %; n=4); III группа –анти-PD-1 (52,63 %; n=20); IV группа – комбинация ингибиторов контрольных точек иммунитета (ИКТИ): анти-PD-1 и анти-CTLA-4 (10,53 %; n=4).

Результаты: при сравнении полученных результатов у пациентов с мутацией в гене BRAF выявлена статистически значимая разница в общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от выбора препарата первой линии. Медиана ОВ в I группе составила 14 мес., во II группе 20 мес., а в III группе 41,5мес. Медиана БРВ соответственно группам: 7,5 мес., 13 мес. и 28 мес. В группах с мМК без мутации BRAF V600 (wild type) показатели ОВ и БРВ выше в случае применения двойной иммунотерапии: анти-PD-1 и анти-CTLA-4. Медиана ОВ в IV группе 21,5 мес., БРВ 15,5 мес., показатели ОВ в V группе 36 мес. и БРВ 22 мес. При проведении второй линии показатели выше в клинических группах с таргетными препаратами, ранее им предшествовала иммунотерапия ингибиторами контрольных точек. Показатели м(ОВ) в I группе – 19 мес., во II группе на момент исследования м(ОВ) не была достигнута. В группах пациентов с иммуноонкологическими препаратами показатели ниже, так в III группе 11,2 мес., а в IV-13 мес. Показатели м(БРВ) составляют: I группа-13 мес; II группа-14мес; III группа-7,8; IV группа-8,6.

Заключение: иммуноонкологические препараты демонстрируют эффективность при лечении метастатической меланомы кожи как с мутацией BRAF, так и без нее (wt). У BRAF+ пациентов иммунотерапия первой линии превосходит таргетную по показателям выживаемости. При BRAF wt более эффективна двойная иммунотерапия. Второй линии таргетная терапия показывает лучшие результаты у пациентов, предварительно получавших иммунотерапию. Это свидетельствует о потенциальной выгоде последовательного применения иммуноонкологических и таргетных препаратов. Анализ нежелательных явлений выявил, что комбинированная таргетная терапия реже вызывает кожные осложнения по сравнению с монотерапией ингибиторами BRAF. Комбинация анти-PD-1 и анти-CTLA-4 препаратов в редких случаях может вызывать специфические иммуноопосредованные осложнения.  

1. Самойленко И. В., Демидов Л. В. Подходы к терапии метастатической меланомы кожи в 2020 году: динамичное движение вперед. Медицинский совет. 2020; 9: 80–93. http://dx.doi.org/10.21518/2079-701X-2020-9-80-93

2. Каприн А. Д., Старинский В. В., Шахзадова А. О., ред. Состояние онкологической помощи населению России в 2023 году. Москва: МНИОИ им. П. А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2024. 262 с. ISBN 978-5-85502-297-1.

3. The Cancer Genome Atlas Network. Genomic Classification of Cutaneous Melanoma. Cell. 2015 Jun 20; 161 (7): 1681–96. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.05.044

4. Chapman PB., Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011; 364 (26): 2507–16. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1103782

5. Казубская Т., Мехеда Л., Трофимов Е., и др. Меланома, молекулярно-генетические аспекты этиопатогенеза: классификация, этиология, факторы риска, BRAF, NRAS мутации. Вопросы онкологии. 2022; 68 (6): 725–732. http://dx.doi.org/10.37469/0507-3758-2022-68-6-725-732

6. Rutkowski P, Wysocki PJ, Nasierowska-Guttmejer A, et al. Cutaneous melanoma. Oncology in clinical practice. 2020; 16 (4): 163–82. http://dx.doi.org/10.5603/OCP.2018.0055

7. Корман, Д. Б. Эволюция лекарственной терапии меланомы. Вопросы онкологии. 2017; 63 (3): 358–367. http://dx.doi.org/10.37469/0507-3758-2017-63-3-358-367

8. Yang HS., Chapman PB. The history and future of chemotherapy for melanoma. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2009; 23:583–590. http://dx.doi.org/10.1016/j.hoc.2009.03.006

9. Орлова К. В., Харкевич Г. Ю., Утяшев И. А., и др. Персонализированная терапия метастатической меланомы кожи. Эффективная фармакотерапия. 2016; (39): 16–21.

10. McArthur GA., Chapman PB., Robert C., et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAFV600E and BRAFV600K mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol. 2014; 5 (3): 323–32. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70012-9

11. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Phase III, randomized, open-label, multicenter trial (BREAK-3). J Clin Oncol. 2012; 30 (18 Suppl): LBA8500. http://dx.doi.org/10.1200/jco.2012.30.18_suppl.lba8500

12. Amann VC, Ramelyte E, Thurneysen S et al. Develop-ments in Targeted Therapy in Melanoma. Eur. J. Surg. Oncol. 2017; 43 (3): 581–593. http://dx.doi.org/10.37469/0507-3758-2022-68-6-725-732

13. Kakadia S., Yarlagadda N., Awad R., et al. Mechanisms of resistance to BRAF and MEK inhibitors and clinical update of US Food and Drug Administration-approved targeted therapy in advanced melanoma. Onco Targets Ther. 2018; 11: 7095–7107. https://doi.org/10.2147/ott.s182721

14. Swetter SM, Johnson D, Albertini MR, et al. Melanoma: Cutaneous, Version 2.2024 Featured Updates to the NCCN Guidelines. JNCCN J Natl Compr Canc Netw. 2024 Jan; 22 (5): 290–298. https://doi.org/10.6004/jnccn.2024.0036

15. Flaherty KT., Puzanov I., Kim KB. et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363 (9): 809–19. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1002011

16. Проценко С. А., Анохина Е. М., Новик А. В., и др. Комбинация вемурафениб + кобиметиниб принципиально меняет прогноз метастатической меланомы. Фарматека. 2016 (8): 56–66.

17. Tran KB., Buchanan CM., Shepherd PR. Evolution of molecular targets in melanoma treatment. Curr Pharm Des. 2020; 26 (4): 396–414. http://dx.doi.org/10.2174/1381612826666200130091318

18. Канунова Т. А., Макарова Ю. А., Белова Л. А., и др. Патофизиологические механизмы использования ингибиторов контрольных точек в регуляции противоопухолевого иммунного ответа. Научное обозрение. Медицинские науки.2020 (4): 33–37.

19. Шубникова Е. В., Букатина Т. М., Вельц Н. Ю., и др. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа: новые риски нового класса противоопухолевых средств. Безопасность и риск фармакотерапии. 2020; 8 (1): 9–22. http://dx.doi.org/10.30895/2312-7821-2020-8-1-9-22

20. Ji RR., Chasalow SD., Wang L. et al. An immune-active tumor microenviron ment favors clinical response to ipilimumab. Cancer Immunol Immunother 2012; 61 (7): 1019–31. https://doi.org/10.1007/s00262-011-1172-6

21. Atkins MB, Lee SJ, Chmielowski B et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: the DREAMseq Trial – ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2023; 41 (2): 186–197. http://dx.doi.org/10.1200/JCO.22.01763

22. Killock D. DREAMseq of therapy for BRAF-mutant melanoma. Nat Rev Clin Oncol. 2023;20(1). https://doi.org/10.1038/s41571-022-00708-z

23. Еремина, Е. Н. Гаврилюк Д. В., Зуков Р. А. Длительная комбинированная таргетная терапия метастатической меланомы кожи. Эффективная фармакотерапия. 2021; 17 (2): 74–78. https://doi.org/10.33978/2307-3586-2021-17-2-74-78

24. Султанбаев А. В. Применение ингибиторов контрольных точек иммунитета в лечении меланомы: достижения и препятствия. Креативная хирургия и онкология. 2025;15 (1): 57–65. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2025-15-1-57-65

25. Ascierto P. A., Mandalà M., Ferrucci PF. et al Phase II study SECOMBIT (sequential combo immuno and target therapy study): A subgroup analysis with a longer follow. J Clin Oncol. 2022; 40 (16):9535. http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9535

26. Ascierto P. A., Casula M., Bulgarelli J. et al. Sequential immunotherapy and targeted therapy for metastatic BRAF V600 mutated melanoma: 4-year survival and biomarkers evaluation from the phase II SECOMBIT trial. Nature Communications. – 2024:15 (1):146. http://dx.doi.org/10.1038/s41467-023-44475-6

27. Ascierto PA, McArthur GA, Dréno B et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Sep;17(9):1248–60. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(16)30122-x

28. Robert C., Karaszewska B., Schachter J., et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015;372(1):30–39. https://doi.org/10.1056/nejmoa1412690

29. Qian J, Wan J, Yao Q, Chen Y. et al. Cutaneous adverse events associated with BRAF and MEK inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Front. Pharmacol. 2024; 15:1457226. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1457226

30. Миченко А. В., Круглова Л. С., Орлова К, В. и др. Зуд и другие проявления кожной токсичности у пациентов с меланомой на фоне терапии ингибиторами BRAF и MEK: обзор клинических рекомендаций по тактике ведения. Эффективная фармакотерапия. 2022;18(17):26–35. https://doi.org/10.33978/2307-3586-2022-18-17-26-34

31. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015; 373 (1): 23–34. https://doi.org/10.1056/nejmoa1504030

32. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2013; 369 (2): 122–33. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1302369

33. Willsmore ZN, Coumbe BGT, Crescioli S, et al. Combined anti-PD-1 and anti-CTLA-4 checkpoint blockade: Treatment of melanoma and immune mechanisms of action. Eur J Immunol. 2021 Mar; 51 (3): 544–556. http://dx.doi.org/10.1002/eji.202048747

34. Vázquez-Montero L, de la Gala MDCÁ, de la Cruz-Merino L. Nivolumab plus ipilimumab in metastatic melanoma: a critical appraisal focused on specific subpopulations. Front Oncol. 2023 Jun 19; 13: 1187840. http://dx.doi.org/10.3389/fonc.2023.1187840

35. Urwyler P, Earnshaw I, Bermudez M, et al. Mechanisms of checkpoint inhibition-induced adverse events. Clin Exp Immunol. 2020 May; 200 (2): 141–154. https://doi.org/10.1111/cei.13421