Эффективность дозоуплотненной платиносодержащей неоадъювантной химиотерапии у пациентов с BRCA1/2-ассоциированным операбельным и местнораспространенным тройным негативным раком молочной железы

Введение. BRCA-статус представляет интерес как предиктивный маркер и при проведении неоадъювантной химиотерапии (НАХТ). Целью проведения НАХТ при тройном негативном раке молочной железы (ТНРМЖ) является достижение полной патоморфологической регрессии (pCR), что ассоциируется с достоверным увеличением бессобытийной, общей выживаемости и влияет на дальнейшую тактику лечения. Отсутствие выраженного патоморфологического ответа после проведенной НАХТ требует назначения постнеоадъювантной терапии. Несмотря на большое число исследований, оптимальный режим НАХТ для пациентов с BRCA мутацией и ТНРМЖ до сих пор не определен.
Цель исследования. Оценка эффективности и переносимости дозоуплотненной платиносодержащей НАХТ ТНРМЖ (4ddAC, затем 12 PCb) у носителей мутации BRCA1/2 по частоте pCR и системе RCB и определение предиктивных факторов эффективности данного режима. Материалы и методы. В данное проспективное исследование были включены 103 пациентки с gBRCA1,2-ассоциированным ТНРМЖ II–III стадией, получавшие дозо-уплотненные платиносодержащие режимы НАХТ с января 2018 по декабрь 2024 года. 41,7 % пациенток имели III стадию заболевания, 26,2 % – поражение лимфоузлов уровня N 2–3.
Результаты. Частота pCR составила 63,1 % (n=65), прогрессирование заболевания наблюдалось у 7,8 % (n=8). При операбельном раке частота pCR составила 63,5 %, при местнораспространенном неоперабельном – 62,5 %. Наиболее частой герминальной мутацией в генах BRCA1/2 явилась мутация BRCA1 c.5266dup – 53,4 % (n=55). Редкие мутации, выявленные с помощью NGS, составили 30 % (n=31), частые – 70 %, выявленные с помощью ПЦР. У больных с частыми мутациями частота pCR составила 70,8 %, а при редких мутациях – 45,2 %. Наиболее частым видом токсичности была гематологическая нейтропения III–IV степени – у 34 (33 %). Редукция дозы выполнялась только в связи с развитием нежелательных явлений II–III степени. Единственным фактором, ассоциированным с достоверным увеличением частоты pCR, было наличие частых герминальных мутаций в генах BRCA1/2 (p=0,027).
Выводы. Дозоинтенсивная НАХТ с включением антрациклинов, таксанов и препаратов платины позволяет достичь высокой частоты pCR у больных BRCA1/2-ассоциированным ТНРМЖ II–III стадией, особенно при частых мутациях. Наличие остаточной опухоли после проведения полного объема НАХТ является показанием для назначения адъювантной таргетной терапии олапарибом.

1. State of Oncology Care for the Population of Russia in 2023 / edited by A. D. Kaprin, V. V. Starinsky, A. O. Shakhzadova. Moscow. P. A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute – branch of the Federal State Budgetary Institution «N.M.I.C. Radiology» of the Ministry of Health of Russia, 2024. 262 p.: ill.

2. State of Oncology Care for the Population of Russia in 2023 / edited by A. D. Kaprin, V. V. Starinsky, A. O. Shakhzadova. Moscow: P. A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute – branch of the Federal State Budgetary Institution «N.M.I.C. Radiology» of the Ministry of Health of Russia, 2024. 8 p.: ill.

3. Ignatova E. O. The effectiveness of neoadjuvant chemotherapy containing platinum drugs in patients with triple-negative breast cancer depending on the presence of BRCA1 gene mutations: dissertation … for the degree of Candidate of Medical Sciences: 14.01.12. Moscow, 2015. 135 p.

4. Winter C. et al. Supplementary Table S 4. Annals of Oncology. 2016; 27 (8): 1532–1538.

5. von Minckwitz G., Blohmer J. U., Costa S. D., Denkert C., Eidtmann H., Eiermann W., Gerber B., Hanusch C., Hilfrich J., Huober J., Jackisch C., Kaufmann M., Kümmel S., Paepke S., Schneeweiss A., Untch M., Zahm D. M., Mehta K., Loibl S. Response-Guided Neoadjuvant Chemotherapy for Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2013; 31 (29): 3623–3630.

6. Tung N. M., Robson M. E., Ventz S., Santa-Maria C.A., Nanda R., Marcom P. K. et al. TBCRC 048: phase II study of olaparib for metastatic breast cancer and mutations in homologous recombination- related genes. Journal of Clinical Oncology. 2020; 38 (36): 4274–4282.

7. Metzger-Filho O., Collier K., Asad S. et al. Matched cohort study of germline BRCA mutation carriers with triple negative breast cancer in brightness. npj Breast Cancer. 2021; 7 (1): 142. DOI: 10.1038/s41523-021-00349-y

8. Von Minckwitz G., Schneeweiss A., Salat C. et al. A randomized phase II trial investigating the addition of carboplatin to neoadjuvant therapy for triple-negative and HER 2-positive early breast cancer (GeparSixto).2013 ASCO Annual Meeting. Abstract 1004. Presented June 3, 2012.

9. Metzger-Filho O., Collier K., Asad S. et al. Matched cohort study of germline BRCA mutation carriers with triple negative breast cancer in brightness. NPJ Breast Cancer. 2021; 7 (1): 142. DOI: 10.1038/s41523-021-00349-y

10. Artamonova E. V., Kovalenko E. I. Systemic treatment of breast cancer. 2nd ed., revised and enlarged. Moscow: Re Media, 2021. 128 p.

11. Kovalenko E. I., Zhulikov Y. A., Artamonova E. V., Khoroshilov M. V., Petrovsky A. V., Denchik D. A., Druzhinina D. I., Vorotnikov I. K. Dose-dense neoadjuvant chemotherapy for primarily operable and locally advanced inoperable triple-negative breast cancer: first results of a prospective single-center study. Modern Problems of Science and Education. 2023; 1: 11–17.

12. Fontaine C., Renard V., Van den Bulk H. et al. Weekly carboplatin plus neoadjuvant anthracycline-taxane-based regimen in early triple-negative breast cancer: A prospective phase II trial by the Breast Cancer Task Force of the Belgian Society of Medical Oncology (BSMO). Breast Cancer Research and Treatment. 2019; 176 (3): 607–615. DOI: 10.1007/s10549-019-05259-z. PMID: 31069589.

13. Geyer C. E., Sikov W. M., Huober J. et al. Long-term efficacy and safety of addition of carboplatin with or without veliparib to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer: 4-year follow-up data from BrighTNess, a randomized phase III trial. Annals of Oncology. 2022; 33 (4): 384–394. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.01.009. PMID: 35093516.

14. Byrski T., Huzarski T., Dent R. et al. Pathologic complete response to neoadjuvant cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Breast Cancer Research and Treatment. 2014; 147: 401–405.

15. Tung N., Arun B., Hacker M. R. et al. TBCRC 031: Randomized Phase II Study of neoadjuvant cisplatin versus doxorubicin-cyclophosphamide in germline BRCA Carriers With HER 2-Negative Breast Cancer (the INFORM trial). Journal of Clinical Oncology. 2020; 38 (14): 1539–1548. DOI: 10.1200/JCO.19.03292

16. Tutt A. N., Garber J. E., Kaufman B. et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1- or BRCA2-mutated breast cancer. New England Journal of Medicine. 2021; 384 (25): 2394–2405.

17. Tutt A. N.J., Garber J., Gelber R. D. et al. Prespecified Event-Driven Analysis of Overall Survival in the OlympiA Phase III Trial of Adjuvant Olaparib in Germline BRCA1/2 Mutation Associated Breast Cancer. ESMO Virtual Plenary. Abstract VP1–2022; ESMO: Lugano, Switzerland, 2022.

18. Geyer Jr C. E., Garber J. E., Gelber R. D. et al. Overall survival in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib in patients with germline pathogenic variants in BRCA1/2 and high-risk, early breast cancer. Annals of Oncology. 2022; 33 (12): 1250–1268.

19. Lubennikova E. V., Artamonova E. V. Updated analysis of the OlympiA study: a chance for cure in early and locally advanced gBRCA-associated breast cancer. Medical Alphabet. 2023; 10 (1): 51–57. DOI: 10.33667/2078‑5631‑2023‑10‑51‑57

20. Sikov W., Berry D., Perou C. et al. Abstract S 2–05: Event-free and overall survival following neoadjuvant weekly paclitaxel and dose-dense AC +/– carboplatin and/or bevacizumab in triple-negative breast cancer: outcomes from CALGB 40603 (Alliance). Cancer Research. 2016; 76 (Suppl. 4): S 2e05.