Оценка распространенности HLA DRB1-DRQ1 гаплотипов и их взаимосвязи с тяжелым и рефрактерным течением акантолитической пузырчатки в Российской популяции

Обоснование. Акантолитическая пузырчатка представляет собой тяжелое, жизне-угрожающее аутоиммунное, генетически детерминированное заболевание, характеризующееся формированием аутоантител класса IgG к мембранам клеток шиповатого слоя и возникновением интраэпидермальных пузырей на коже и слизистых оболочках. Известно, что HLA аллели I и II классов являются потенциальными факторами риска развития заболевания. Ассоциация пузырчатки с HLA аллелями была подтверждена секвенированием и генотипированием в различных этических группах. Чаще всего в мировой популяции в развитие АП вносят весомый вклад DRB1*04:02, DRB1*14:01, DRB1*14:04 и DQB1*05:04 HLA аллели. Существенную роль в развитии АП играют также гаплотипы, которые представляют собой сочетания аллелей (вариантов генов). Следует отметить, что распространенность DRB 1/DQB 1 гаплотипов у больных пузырчаткой, а также их возможная взаимосвязь с тяжелым и рефрактерным течением заболевания в российской популяции не исследовалась.

Цель исследования. Оценить распространенность HLA-DRB1/HLA-DQB1 гаплотипов в низком разрешении у пациентов с АП и их взаимосвязь с устойчивостью к терапии системными глюкокортикостероидами и степенью тяжести заболевания.

Материалы и методы. В исследовании принимали участие 106 больных АП. Из них 70 женщин и 36 мужчин. В группу контроля входило 92 здоровых добровольца. Из них 52 женщины и 40 мужчин. Степень тяжести заболевания оценивалась с помощью индекса PDAI. Наличие стероидной резистентности анализировалось с помощью консенсуса Murrell 2008 года. HLA типирование проводилось с помощью полимеразной цепной реакции. Для сравнения частот гаплотипов между группами здоровых доноров и пациентов с АП использовался точный тест Фишера.

Результаты. Гаплотипы DRB 1*04/DQB 1*05 и DRB 1*14/DQB 1*03 предрасполагали к развитию АП в российской популяции (p<0,00067; p><0,008643). Кроме того, у пациентов с данными гаплотипами наблюдалась тенденция к более тяжелому течению заболевания. Однако, статистически значимых различий по данным признакам получено не было. Следует отметить, что гаплотип DRB1*11/DQB1*03 наблюдался только у здоровых доноров, что говорит о его протективной роли в отношении развития АП в российской популяции. Заключение. В проводимом исследовании были получены генетические биомаркеры предрасположенности к развитию АП в российской популяции. В перспективе данные гаплотипы можно рассмотреть в качестве предикторов среднего и тяжелого течения заболевания.><0,00067; p<0,008643) . Кроме того, у пациентов с данными гаплотипами наблюдалась тенденция к более тяжелому течению заболевания. Однако, статистически значимых различий по данным признакам получено не было. Следует отметить, что гаплотип DRB1*11/DQB1*03 наблюдался только у здоровых доноров, что говорит о его протективной роли в отношении развития АП в российской популяции.

Заключение. В проводимом исследовании были получены генетические биомаркеры предрасположенности к развитию АП в российской популяции. В перспективе данные гаплотипы можно рассмотреть в качестве предикторов среднего и тяжелого течения заболевания.

1. Kridin K. Pemphigus group: overview, epidemiology, mortality, and comorbidities. Immunol Res. 2018 Apr;66(2):255–270. DOI: 10.1007/s12026 018 8986 7

2. Langan S.M., Smeeth L., Hubbard R., et al. (2008). Bullous pemphigoid and pemphigus vulgaris incidence and mortality in the UK: population based cohort study. Bmj, 337, a180. doi:10.1136/bmj.a180

3. Rosi-Schumacher M., Baker J., Waris J., Seiffert-Sinha K., Sinha A.A. Worldwide epidemiologic factors in pemphigus vulgaris and bullous pemphigoid. Front Immunol. 2023 Apr 25; 14:1159351. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1159351

4. Yan L., Wang J.M., Zeng K. Association between HLADRB 1 polymorphisms and pemphigus vulgaris: a meta-analysis. Br.J. Dermatol. 167, 768–777 (2012).

5. Martel P., Loiseau P., Joly P., Busson M., Lepage V. et al. Paraneoplastic pemphigus is associated with the DRB1*03 allele. J Autoimmun. 2003 Feb;20(1):91–5. DOI: 10.1016/s0896–8411(02)00092 6

6. Loiseau P., Lecleach L., Prost C., Lepage V. et al: HLA class II polymorphism contributes to specify desmoglein derived peptides in pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus. J Autoimmun. 2000; 15:67,

7. Mobini N., Yunis E.J., Alper C.A., Yunis J.J., Delgado J.C. et al: Identical MHC markers in non-Jewish Iranian and Ashkenazi Jewish patients with pemphigus vulgaris: possible common central Asian ancestral origin. Hum Immunol. 57:62, 1997.

8. Yamashina Y., Miyagawa S., Kawatsu T., Iida T., Higashimine I., Shirai T., Kaneshige T: Polymorphisms of HLA class II genes in Japanese patients with pemphigus vulgaris. Tissue Antigens. 52: 74, 1998.

9. Zhou S.H., Lin L., Jin P.Y., Ye S.Z. Association between HLA-DRB1, DQB1 genes and pemphigus vulgaris in Chinese Hans. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2003 Feb; 20 (1): 79–81. Chinese.

10. Baker J., Seiffert-Sinha K., Sinha A.A. Patient genetics shape the autoimmune response in the blistering skin disease pemphigus vulgaris. Front Immunol. 2023 Jan 10; 13: 1064073. DOI: 10.3389/fimmu.2022.1064073

11. Niizeki H., Inoko H., Mizuki N., Inamoto N., Watababe K., Hashimoto T., Nishikawa T. HLA-DQA1, -DQB 1 and -DRB 1 genotyping in Japanese pemphigus vulgaris patients by the PCR-RFLP method. Tissue Antigens. 1994 Oct; 44 (4): 248–51. DOI: 10.1111/j.1399–0039.1994.tb02390.x

12. Párnická Z., Švecová D., Javor J., Shawkatová I., Buc M. High susceptibility to pemphigus vulgaris due to HLA-DRB1*14:54 in the Slovak population. Int J Immunogenet. 2013 Dec; 40 (6): 471–5. DOI: 10.1111/iji.12052

13. Dere G., Yavuz I.H., Ozaydın Yavuz G., Bayram Y., Gunes Bilgili S., Ozturk M. Assessment of HLA-A, HLA-DR, and HLA-DQ alleles in patients with pemphigus vulgaris from eastern of Turkey. J Cosmet Dermatol. 2020 Sep; 19 (9): 2432–2437. DOI: 10.1111/jocd.13298

14. Priyadarshini A., George R., Daniel D., Varughese S., Jayaseelan V. Association between human leukocyte antigen-DRB1 and human leukocyte antigen-DQB1 alleles and pemphigus vulgaris in Indian patients: A case-control study. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2018 May-Jun;84(3):280–284. DOI: 10.4103/ijdvl. IJDVL_1014_16.

15. Abida O., Zitouni M., Kallel-Sellami M., Mahfoudh N., Kammoun A. et al; Franco-Tunisian Group for Survey and Research on Pemphigus. Tunisian endemic pemphigus foliaceus is associated with the HLA-DR3 gene: anti-desmoglein 1 antibody-positive healthy subjects bear protective alleles. Br J Dermatol. 2009 Sep; 161 (3): 522–7. DOI: 10.1111/j.1365–2133.2009.09207.x

16. Saha M., Harman K., Mortimer N. J., Binda V., Black M.M., Kondeatis E., Vaughan R., Groves R.W. Pemphigus vulgaris in White Europeans is linked with HLA Class II allele HLA DRB1*1454 but not DRB1*1401. J Invest Dermatol. 2010 Jan; 130 (1): 311–4. DOI: 10.1038/jid.2009.241

17. Koc C.K., Sallakci N., Akman-Karakaş A., Alpsoy E., Yegin O. Human leukocyte antigens class I and class II in patients with pemphigus in southern Turkey. Int J Dermatol. 2013 Jan; 52 (1): 53–8. DOI: 10.1111/j.1365–4632.2012.05541.x

18. de Sena Nogueira Maehara L., De-Souza-Santana F.C., Porro A.M., Marcos E.V.C., Ura S., Nolte I.M. et al. HLA class II alleles of susceptibility and protection in Brazilian and Dutch pemphigus foliaceus. Br J Dermatol. 2018 Mar; 178 (3): e212-e214. DOI: 10.1111/bjd.16022

19. Svecova D., Parnicka Z., Pastyrikova L., Urbancek S., Luha J., Buc M. HLA DRB1* and DQB1* alleles are associated with disease severity in patients with pemphigus vulgaris. Int J Dermatol (2015) 54 (2): 168–73. DOI: 10.1111/ijd.12418

20. Le T. T.V., Vuong T. T.B., Ong T. P., Do M. D. Allele frequency and the associations of HLA-DRB 1 and HLA-DQB 1 polymorphisms with pemphigus subtypes and disease severity. Med (Baltimore). (2022) 101 (7): e28855. DOI: 10.1097/MD.0000000000028855

21. Baker J., Seiffert-Sinha K., Sinha A.A. Patient genetics shape the autoimmune response in the blistering skin disease pemphigus vulgaris. Front Immunol. 2023 Jan 10; 13: 1064073. DOI: 10.3389/fimmu.2022.1064073

22. Zivanovic D., Bojic S., Medenica L., Andric Z., Popadic D. Human leukocyte antigen class II (DRB1 and DQB1) alleles and haplotypes frequencies in patients with pemphigus vulgaris among the Serbian population. HLA. 2016 May; 87 (5): 367–74. DOI: 10.1111/tan.12796

23. Lee E., Lendas K.A., Chow S., Pirani Y., Gordon D., Dionisio R., Nguyen D., Spizuoco A., Fotino M., Zhang Y., Sinha A.A. Disease relevant HLA class II alleles isolated by genotypic, haplotypic, and sequence analysis in North American Caucasians with pemphigus vulgaris. Hum Immunol. 2006 Jan-Feb; 67 (1–2): 125–39. DOI: 10.1016/j.humimm.2005.09.003

24. Daniel B. S., Hertl M., Werth V. P., Eming R., Murrell D. F. Severity score indexes for blistering diseases. Clin Dermatol. 2012; 30 (1): 108–113. doi: 10.1016/j.clindermatol.2011.03.01

25. Murrell D. F., Dick S., Ahmed A. R., Amagai M. et al. Consensus statement on definitions of disease, end points, and therapeutic response for pemphigus. J Am Acad Dermatol. 2008 Jun; 58 (6): 1043–6. DOI: 10.1016/j.jaad.2008.01.012

26. Loiseau P., Lecleach L., Prost C. et al. HLA class II polymorphism contributes to specify desmoglein derived peptides in pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus. J Autoimmun. 2000: 15: 67–73.

27. Yan L., Wang J.M., Zeng K. Association between HLA-DRB1 polymorphisms and pemphigus vulgaris: a meta-analysis. Br J Dermatol. 2012 Oct; 167 (4): 768–77. DOI: 10.1111/j.1365–2133.2012.11040.x

28. Miyagawa S., Amagai M., Niizeki H. et al. HLA-DRB1 polymorphisms and autoimmune responses to desmogleins in Japanese patients with pemphigus. Tissue Antigens. 1999. Vol. 54, N4. Р. 333–340. DOI: 10.1034/j.1399–0039.1999.540402.x

29. Олисова О.Ю., Лепехова А.А., Духанин А.С., Теплюк Н.П., Шимановский Н.Л Оценка распространенности HLA DRB1 и DRQ1 аллелей у больных разными формами пузырчатки в российской популяции. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2024; 27 (2): 143–153. DOI: https://doi.org/10.17816/dv624417.

30. Veldman C.M., Gebhard K. L., Uter W. et al. T cell recognition of desmoglein 3 peptides in patients with pemphigus vulgaris and healthy individuals. J Immunol. 2004; 172 (6): 3883–3892. DOI: 10.4049/jimmunol.172.6.3883

31. Holstein J., Solimani F., Baum C. et al. Immunophenotyping in pemphigus reveals a Th17/Tfh17 cell-dominated immune response promoting desmoglein1/3-specific autoantibody production. J Allergy Clin Immunol. 2021; 147 (6): 2358–2369. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.11.008

32. Lin M. S., Swartz S. J., Lopez A. et al. Development and characterization of desmoglein 3 specific T cells from patients with pemphigus vulgaris. J Clin Invest. 1997; 99 (1): 31–40. DOI: 10.1172/JCI119130

33. Sinha A.A. The genetics of pemphigus. Dermatol Clin. 2011 Jul; 29 (3): 381–91, vii. DOI: 10.1016/j.det.2011.03.020

34. Birol A., Anadolu R.Y., Tutkak H., Gürgey E. HLA-class 1 and class 2 antigens in Turkish patients with pemphigus. Int J Dermatol. 2002 Feb; 41 (2): 79–83. DOI: 10.1046/j.1365–4362.2002.01370.x

35. Shams S., Amirzargar A. A., Yousefi M., Rezaei N. et al. HLA class II (DRB, DQA1 and DQB 1) allele and haplotype frequencies in the patients with pemphigus vulgaris. J Clin Immunol. 2009 Mar; 29 (2): 175–9. DOI: 10.1007/s10875–008–9244-x

36. Abida O., Zitouni M., Kallel-Sellami M., Mahfoudh N., Kammoun A. et al; Franco-Tunisian Group for Survey and Research on Pemphigus. Tunisian endemic pemphigus foliaceus is associated with the HLA-DR3 gene: anti-desmoglein 1 antibody-positive healthy subjects bear protective alleles. Br J Dermatol. 2009 Sep; 161 (3): 522–7. DOI: 10.1111/j.1365–2133.2009.09207.x

37. Дрождина М. Б., Кошкин С. В., Чупраков П. Г. Значение генов гистосовместимости HLA II класса в прогнозировании риска развития ряда пузырных дерматозов. Вестник дерматологии и венерологии. 2025; 101 (1): 69–84. DOI: https://doi.org/10.25208/vdv16779.

38. Gazit E., Loewenthal R. The immunogenetics of pemphigus vulgaris. Autoimmun Rev. 2005 Jan; 4 (1): 16–20. DOI: 10.1016/j.autrev.2004.05.002

39. Carcassi C., Cottoni F., Floris L., Vacca A. et al. HLA haplotypes and class II molecular alleles in Sardinian and Italian patients with pemphigus vulgaris. Tissue Antigens. 1996 Dec; 48 (6): 662–7. DOI: 10.1111/j.1399–0039.1996.tb02689.x

40. Le TTV, Vuong TTB, Ong T. P., Do M. D. Allele frequency and the associations of HLA-DRB 1 and HLA-DQB 1 polymorphisms with pemphigus subtypes and disease severity. Med (Baltimore). (2022) 101 (7): e28855. DOI: 10.1097/MD.0000000000028855

41. Drenovska K., Ivanova M., Vassileva S., Shahid M.A., Naumova E. Association of specific HLA alleles and haplotypes with pemphigus vulgaris in the Bulgarian population. Front Immunol. 2022; 13: 901386. DOI: 10.3389/fimmu.2022.901386

42. Haase O., Alneebari R., Eldarouti M.A., Abd El Hady M, Dorgham D. et al. Association with HLA-DRB1 in Egyptian and German pemphigus vulgaris patients. Tissue Antigens. 2015 Apr; 85 (4): 283–6. DOI: 10.1111/tan.12519

43. Vuong TBT, Do D. M., Ong P. T., Thanh Le TV. HLA-DRB 1 and DQB 1 genetic susceptibility to pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus in Vietnamese patients. Dermatol Reports. 2021; 14 (2): 9286. Published 2021 Aug 5. DOI: 10.4081/dr.2021.9286

44. Lakoš Jukić I., Mokos M., Marinović B. HLA class II antigens in Croatian patients with pemphigus vulgaris and their correlation with anti-desmoglein antibodies. Front Immunol. 2023; 14: 1200992. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1200992

45. Liu Q., Bu D. F., Li D., Zhu X. J. Genotyping of HLA-I and HLA-II alleles in Chinese patients with paraneoplastic pemphigus. Br J Dermatol. 2008 Mar; 158 (3): 587–91.

46. Li S., Zhang Q., Wang P., Li J., Ni J., Wu J. et al. Association between HLA-DQB1 polymorphisms and pemphigus vulgaris: a meta-analysis. Immunol Invest (2018) 47 (1): 101–12. DOI: 10.1080/08820139.2017.1385622

47. Kridin K., Schmidt E. Epidemiology of pemphigus. JID Innov (2021) 1 (1): 100004. DOI: 10.1016/j.xjidi.2021.100004

48. Veldman C., Stauber A., Wassmuth R., Uter W., Schuler G., Hertl M. Dichotomy of au-toreactive Th1 and Th2 cell responses to desmoglein 3 in patients with pemphigus vulgaris (PV) and healthy carriers of PV-associated HLA class II alleles. J Immunol (2003) 170 (1): 635–42. DOI: 10.4049/jimmunol.170.1.635.