Циркадные ритмы у женщин с синдромом поликистозных яичников и их роль в определении метаболических нарушений

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – наиболее распространенное эндокринное заболевание у женщин репродуктивного возраста, для которых подход к образу жизни является неотъемлемой частью лечения. Несмотря на современные методы терапии данного синдрома, значительное число женщин с этим заболеванием не достигают цели лечения, что позволяет предположить наличие других особенностей этого синдрома, которые не принимаются во внимание при оценке и, следовательно, при выборе терапевтического подхода. Известно, что хронотип играет роль в определении предпочтений в питании и риска развития эндокринно-метаболических заболеваний, в том числе и при СПКЯ.

Цель: изучить различия в циркадном ритме у женщин с СПКЯ, а также оценить их роль в определении метаболических аспектов заболевания.

Материалы и методы. В исследование были включены 109 женщин в возрасте от 18 до 36 лет (средний возраст 26,3±4,3 года) с установленным диагнозом СПКЯ, которые в зависимости от хронотипа были разделены на 3 группы: 1-я группа (вечерний хронотип) – 19 человек (17,4%), 2-я группа (промежуточный хронотип) – 38 человек (34,9%) и 3-я группа (утренний хронотип) – 52 человека (47,7%). Всем пациенткам проводились стандартные клинико-лабораторно-инструментальные обследования для определения статуса СПКЯ, а также сбор анамнеза и физический осмотр с оценкой антропометрических показателей.

Результаты. У пациенток с вечерним хронотипом физическая активность была ниже, а частота курения и артериальной гипертензии выше по сравнению с пациентками с другими типами циркадных ритмов. Вечерний хронотип ассоциировался с более высокими показателями индекса массы тела (ИМТ; p=0,001), окружности талии и бедер (ОТ и ОБ; p=0,004 и p=0,003 соответственно), соотношения ОТ/ОБ (p=0,017), окружности шеи (p=0,013) и процента жировой массы Deurenberg (p=0,001), а также с более низкими уровнями пролактина и 25(OH)D (p=0,046 и p=0,037 соответственно) по сравнению с промежуточным фенотипом. А по сравнению с утренним фенотипом у женщин с СПКЯ и вечерним фенотипом были значимо выше ИМТ (p<0,001), ОТ (p<0,001), ОБ (p<0,001), ОТ/ОБ (p=0,009), ОШ (p<0,001), процент жировой массы Deurenberg (p<0,001), а также уровни липопротеинов очень низкой плотности (p=0,042), ApoA1 (p=0,042), инсулина (p=0,020), индекса HOMA-IR (p=0,035), и ниже уровень 25(OH)D (p=0,004). При утреннем варианте циркадного ритма чаще наблюдалась липопротеинемия низкой плотности по сравнению с группой СПКЯ с вечерним хронотипом (p=0,042), а также реже изолированные нарушения липидного обмена по сравнению с промежуточным вариантом циркадного ритма (p=0,028).

Выводы. Больные СПКЯ с вечерним хронотипом имеют худшие антропометрические показатели, более тяжелую степень ИР и в целом реже ведут здоровый образ жизни, чаще страдают АГ по сравнению с женщинами с СПКЯ и с другими типами хронотипов. Дальнейшее изучение нарушений циркадных ритмов при СПКЯ имеет значительный потенциал и может помочь в разработке эффективных стратегий лечения данного заболевания.

1. Safiri S, Noori M, Nejadghaderi SA. et al. Prevalence, incidence and years lived with disability due to polycystic ovary syndrome in 204 countries and territories, 1990–2019. Hum Reprod. 2022; 37 (8): 1919–1931. DOI: 10.1093/humrep/deac091

2. Dumesic DA, Abbott DH, Chazenbalk GD. An Evolutionary Model for the Ancient Origins of Polycystic Ovary Syndrome. J. Clin Med. 2023; 12 (19): 6120. DOI: 10.3390/jcm12196120

3. Gonzalez F. Inflammation in Polycystic Ovary Syndrome: Underpinning of insulin resistance and ovarian dysfunction. Steroids. 2012; 77: 300–305. DOI: 10.1016/j.steroids.2011.12.003

4. Kovell LC, Juraschek SP, Michos ED. Hypertension in Young Women: Implications of the Polycystic Ovary Syndrome and Opportunities for Prevention and Further Research. J Clin Endocrinol Metab. 2021; 106 (9): e3775–e3777.

5. Petrenko V, Sinturel F, Riezman H, Dibner C. Lipid metabolism around the body clocks. Prog Lipid Res. 2023; 91: 101235. DOI: 10.1016/j.plipres.2023.101235

6. Barrea L, Verde L, Vetrani C, Savastano S, Colao A, Muscogiuri G. Chronotype: A Tool to Screen Eating Habits in Polycystic Ovary Syndrome? Nutrients. 2022; 14 (5): 955. DOI: 10.3390/nu14050955

7. Mongrain V, Lavoie S, Selmaoui B, Paquet J, Dumont M. Phase relationships between sleep-wake cycle and underlying circadian rhythms in Morningness-Eveningness. J. Biol Rhythms. 2004 Jun; 19 (3): 248–57. DOI: 10.1177/0748730404264365

8. Adan A, Natale V. Gender differences in morningness-eveningness preference. Chronobiol Int. 2002 Jul; 19 (4): 709–20. DOI: 10.1081/cbi-120005390

9. Horne JA, Ostberg O. A self-assessment questionnaire to determine morningness-eveningness in human circadian rhythms. Int J. Chronobiol. 1976; 4 (2): 97–110.

10. Montaruli A, Castelli L, Mulè A, Scurati R, Esposito F, Galasso L, Roveda E. Biological Rhythm and Chronotype: New Perspectives in Health. Biomolecules. 2021; 11 (4): 487. DOI: 10.3390/biom11040487

11. Almoosawi S, Vingeliene S, Gachon F, Voortman T, Palla L, Johnston JD, Van Dam RM, Darimont C, Karagounis LG. Chronotype: Implications for Epidemiologic Studies on Chrono-Nutrition and Cardiometabolic Health. Adv Nutr. 2019; 10 (1): 30–42. DOI: 10.1093/advances/nmy070

12. Mazri FH, Manaf ZA, Shahar S, Mat Ludin AF. The Association between Chronotype and Dietary Pattern among Adults: A Scoping Review. Int J. Environ Res Public Health. 2019; 17 (1): 68. DOI: 10.3390/ijerph17010068

13. Teixeira GP, Guimarães KC, Soares AGNS, Marqueze EC, Moreno CRC, Mota MC, Crispim CA. Role of chronotype in dietary intake, meal timing, and obesity: a systematic review. Nutr Rev. 2022; 81 (1): 75–90. DOI: 10.1093/nutrit/nuac044

14. Vetrani C, Barrea L, Verde L, Sarno G, Docimo A, de Alteriis G, Savastano S, Colao A, Muscogiuri G. Evening chronotype is associated with severe NAFLD in obesity. Int J. Obes (Lond). 2022; 46 (9): 1638–1643. DOI: 10.1038/s41366-022-01159-3

15. Андреева Е. Н., Григорян О. Р., Шереметьева Е. В., Абсатарова Ю. С., Фурсенко В.А. Нарушение циркадных ритмов – фактор риска развития ожирения и хронической ановуляции у женщин репродуктивного возраста. Проблемы репродукции. 2020; 26 (5): 36–42. https://doi.org/10.17116/repro20202605136

16. Sam S, Ehrmann DA. Pathogenesis and Consequences of Disordered Sleep in PCOS. Clin Med Insights Reprod Health. 2019; 13: 1179558119871269. DOI: 10.1177/1179558119871269

17. Simon SL, McWhirter L, Diniz Behn C. et al. Morning Circadian Misalignment Is Associated with Insulin Resistance in Girls with Obesity and Polycystic Ovarian Syndrome. J. Clin Endocrinol Metab. 2019; 104 (8): 3525–3534. DOI: 10.1210/jc.2018–02385

18. Fauser B. C., Tarlatzis B. C., Rebar R.W. et al. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril. 2012; 97 (1): 28–38. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.09.024

19. WHO. Body Mass Index. Available online: http://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/nutrition/a-healthylifestyle/body-mass-index-bmi (accessed on 10 September 2024).

20. CDC. Anthropometry Procedures Manual. Available online: http://www.cdc.gov/nchs/data/nhanes/nhanes_11_12/Anthropometry_Procedures_Manual.pdf (accessed on 10 September 2024).

21. Mach F., Baigent C., Catapano A.L. et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur. Heart J. 2020; 41 (1): 111–188. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz455

22. Кухарчук В. В., Ежов М. В., Сергиенко И. В. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, VII пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2020; 1 (38): 7–40.

23. Muscogiuri G, Barrea L, Aprano S, Framondi L, Di Matteo R, Laudisio D, Pugliese G, Savastano S, Colao A, on Behalf of the Opera Prevention Project. Chronotype and Adherence to the Mediterranean Diet in Obesity: Results from the Opera Prevention Project. Nutrients. 2020; 12 (5): 1354. DOI: 10.3390/nu12051354

24. Lotti S, Pagliai G, Colombini B, Sofi F, Dinu M. Chronotype Differences in Energy Intake, Cardiometabolic Risk Parameters, Cancer, and Depression: A Systematic Review with Meta-Analysis of Observational Studies. Adv Nutr. 2022; 13 (1): 269–281. DOI: 10.1093/advances/nmab115

25. Phoi YY, Rogers M, Bonham MP, Dorrian J, Coates AM. A scoping review of chronotype and temporal patterns of eating of adults: tools used, findings, and future directions. Nutr Res Rev. 2022; 35 (1): 112–135. DOI: 10.1017/S0954422421000123

26. Diamanti-Kandarakis E, Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and implications. Endocr Rev. 2012; 33 (6): 981-1030. DOI: 10.1210/er.2011–1034

27. Tamura H, Nakamura Y, Korkmaz A, Manchester LC, Tan DX, Sugino N, Reiter RJ. Melatonin and the ovary: physiological and pathophysiological implications. Fertil Steril. 2009; 92 (1): 328–43. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2008.05.016

28. Tuomi T, Nagorny CLF, Singh P, Bennet H, Yu Q, Alenkvist I, Isomaa B, Östman B, Söderström J, Pesonen AK, Martikainen S, Räikkönen K, Forsén T, Hakaste L, Almgren P, Storm P, Asplund O, Shcherbina L, Fex M, Fadista J, Tengholm A, Wierup N, Groop L, Mulder H. Increased Melatonin Signaling Is a Risk Factor for Type 2 Diabetes. Cell Metab. 2016; 23 (6): 1067–1077. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.04.009

29. Corella D, Asensio EM, Coltell O, Sorlí JV, Estruch R, Martínez-González MÁ, Salas-Salvadó J, Castañer O, Arós F, Lapetra J, Serra-Majem L, Gómez-Gracia E, Ortega-Azorín C, Fiol M, Espino JD, Díaz-López A, Fitó M, Ros E, Ordovás JM. CLOCK gene variation is associated with incidence of type-2 diabetes and cardiovascular diseases in type-2 diabetic subjects: dietary modulation in the PREDIMED randomized trial. Cardiovasc Diabetol. 2016; 15: 4. DOI: 10.1186/s12933-015-0327-8

30. Chan S, Debono M. Replication of cortisol circadian rhythm: new advances in hydrocortisone replacement therapy. Ther Adv Endocrinol Metab. 2010; 1 (3): 129–38. DOI: 10.1177/2042018810380214

31. Doghramji K. Melatonin and its receptors: a new class of sleep-promoting agents. J. Clin Sleep Med. 2007; 3 (5 Suppl): S17–23.

32. Fernandez RC, Moore VM, Van Ryswyk EM, Varcoe TJ, Rodgers RJ, March WA, Moran LJ, Avery JC, McEvoy RD, Davies MJ. Sleep disturbances in women with polycystic ovary syndrome: prevalence, pathophysiology, impact and management strategies. Nat Sci Sleep. 2018; 10: 45–64. DOI: 10.2147/NSS.S127475

33. Jain P, Jain M, Haldar C, Singh TB, Jain S. Melatonin and its correlation with testosterone in polycystic ovarian syndrome. J. Hum Reprod Sci. 2013; 6 (4): 253–8. DOI: 10.4103/0974–1208.126295

34. Shreeve N, Cagampang F, Sadek K, Tolhurst M, Houldey A, Hill CM, Brook N, Macklon N, Cheong Y. Poor sleep in PCOS; is melatonin the culprit? Hum Reprod. 2013; 28 (5): 1348–53. DOI: 10.1093/humrep/det013

35. Son GH, Cha HK, Chung S, Kim K. Multimodal Regulation of Circadian Glucocorticoid Rhythm by Central and Adrenal Clocks. J Endocr Soc. 2018 Apr 6; 2 (5): 444–459. DOI: 10.1210/js.2018–00021. PMID: 29713692; PMCID: PMC5915959.

36. Zangeneh FZ, Naghizadeh MM, Bagheri M, Jafarabadi M. Are CRH & NGF as psychoneuroimmune regulators in women with polycystic ovary syndrome? Gynecol Endocrinol. 2017; 33 (3): 227–233. DOI: 10.1080/09513590.2016.1250152

37. Welsh DK, Yoo SH, Liu AC, Takahashi JS, Kay SA. Bioluminescence imaging of individual fibroblasts reveals persistent, independently phased circadian rhythms of clock gene expression. Curr Biol. 2004; 14 (24): 2289–95. DOI: 10.1016/j.cub.2004.11.057

38. Wang F, Xie N, Wu Y, Zhang Q, Zhu Y, Dai M, Zhou J, Pan J, Tang M, Cheng Q, Shi B, Guo Q, Li X, Xie L, Wang B, Yang D, Weng Q, Guo L, Ye J, Pan M, Zhang S, Zhou H, Zhen C, Liu P, Ning K, Brackenridge L, Hardiman PJ, Qu F. Association between circadian rhythm disruption and polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2021; 115 (3): 771–781. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2020.08.1425

39. Rudic RD, McNamara P, Curtis AM, et al. BMAL1 and CLOCK, two essential components of the circadian clock, are involved in glucose homeostasis. PLoS Biol. 2004; 2 (11): e377. DOI: 10.1371/journal.pbio.0020377

40. Turek FW, Joshu C, Kohsaka A. et al. Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice. Science. 2005; 308 (5724): 1043–1045. DOI: 10.1126/science.1108750

41. Shimba S, Ogawa T, Hitosugi S. et al. Deficient of a clock gene, brain and muscle Arnt-like protein-1 (BMAL1), induces dyslipidemia and ectopic fat formation. PLoS One. 2011; 6 (9): e25231. DOI: 10.1371/journal.pone.0025231

42. Mukherji A, Bailey SM, Staels B, Baumert TF. The circadian clock and liver function in health and disease. J. Hepatol. 2019; 71 (1): 200–211. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.03.020

43. Xu Q, Zhang J, Lu Y, Wu L. Association of metabolic-dysfunction associated steatotic liver disease with polycystic ovary syndrome. iScience. 2024; 27 (2): 108783. DOI: 10.1016/j.isci.2024.108783

44. Chu W, Li S, Geng X, Wang D, Zhai J, Lu G, Chan WY, Chen ZJ, Du Y. Long-term environmental exposure of darkness induces hyperandrogenism in PCOS via melatonin receptor 1A and aromatase reduction. Front Cell Dev Biol. 2022; 10: 954186. DOI: 10.3389/fcell.2022.954186