Тропизм ВИЧ к хемокиновым корецепторам. Особенности определения, современное состояние

Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), является значимой причиной смертности по всему миру, число людей с ВИЧинфекций в Российской Федерации по данным на 2022 год составило 1163818 человек. Определение тропизма ВИЧ необходимо для назначения препаратов из группы ингибиторов проникновения, а также открывает новые возможности в прогнозировании и анализе ВИЧ-инфекции у пациента.

Цель. Представить описание и дать оценку современному состоянию методов определения тропизма ВИЧ, обобщить известную информацию о влиянии тропизма ВИЧ на течение заболевания, выявить актуальные вопросы, связанные с тропизмом ВИЧ и требующие решения.

Материалы и методы. Проведен обзор отечественных и зарубежных источников, посвященных методам определения, распространенности и клиническому значению тропизма ВИЧ.

Результаты. Для эффективного назначения препаратов антагонистов CCR5 необходимо предварительное проведение анализа с целью установления тропизма ВИЧ генотипическими либо фенотипическими методами. Использование антагонистов CCR5 невозможно, если ВИЧ может использовать корецептор CXCR4. CXCR4 – тропизм ВИЧ связан с длительностью заболевания, снижением количества CD4 – клеток, СПИД, и является негативным прогностическим фактором. Мутации человека, затрагивающие корецепторы могут оказывать влияние на течение инфекции и восприимчивость к ВИЧ.

Заключение. Определение тропизма ВИЧ является полезным анализом, значение которого будет увеличиваться в связи разработкой новых препаратов из группы ингибиторов проникновения. Для увеличения доступности анализа на определение тропизма ВИЧ в Российской Федерации требуется создание генотипических тест-систем. Для создания собственных алгоритмов, применяемых при генотипическом анализе, а также лабораторного тестирования и разработки новых эффективных препаратов из группы ингибиторов проникновения требуется разработка фенотипической тест-системы. Малая изученность влияния других регионов гена env на тропизм ВИЧ, изучение тропизма ВИЧ к альтернативным корецепторам являются актуальными вопросами, которые требуют решения.

1. Лысенко Е. В., Лопатухин А. Э., Дмитрюкова М. Ю., Цыганова Г. М., Покровская А. В., Киреев Д. Е. и др. Характеристика вариантов вируса иммунодефицита человека, циркулирующих на территории Российской Федерации, с различной тропностью к корецепторам в помощь практикующему врачу. Инфекционные болезни: Новости Мнения Обучение. 2015; 2 (11): 77–81.

2. Moeser M., Nielsen J. R., Joseph S. B. Macrophage Tropism in Pathogenic HIV-1 and SIV Infections. Viruses. 2020; 12 (10): 1077. DOI: 10.3390/v12101077

3. Yandrapally S., Mohareer K., Arekuti G., Vadankula G. R., Banerjee S. HIV co-receptor-tropism: cellular and molecular events behind the enigmatic co-receptor switching. Critical Reviews in Microbiology. 2021; 47 (4): 499–516. DOI: 10.1080/1040841X.2021.1902941

4. González-Arriagada W.A., García I. E., Martínez-Flores R., Morales-Pison S., Coletta R. D. Therapeutic Perspectives of HIV-Associated Chemokine Receptor (CCR5 and CXCR4) Antagonists in Carcinomas. International Journal of Molecular Sciences. 2022; 24 (1): 478. DOI: 10.3390/ijms24010478

5. Aksak-Wąs B., Parczewski M. Genetic factors influencing HIV infection: a review. HIV & AIDS Review. 2023; 22 (1): 1–5. DOI: 10.5114/hivar.2022.121398

6. Murakami T., Ono A. HIV-1 entry: Duels between Env and host antiviral transmembrane proteins on the surface of virus particles. Current Opinion in Virology. 2021; 50: 59–68. DOI: 10.1016/j.coviro.2021.07.005

7. Jena R., Vishwas S., Kumar R., Kaur J., Khursheed R., Gulati M. et al. Treatment strategies for HIV infection with emphasis on role of CRISPR/Cas9 gene: Success so far and road ahead. European Journal of Pharmacology. 2022; 931: 175173. DOI: 10.1016/j.ejphar.2022.175173

8. Prokopovich A. K., Litvinova I. S., Zubkova A. E., Yudkin D. V. CXCR4 Is a Potential Target for Anti-HIV Gene Therapy. International Journal of Molecular Sciences. 2024; 25 (2): 1187. DOI: 10.3390/ijms25021187

9. Mosier D. E. How HIV changes its tropism: evolution and adaptation?. Current Opinion in HIV and AIDS. 2009; 4 (2): 125–130. DOI: 10.1097/COH.0b013e3283223d61

10. Chikere K., Chou T., Gorry P. R., Lee B. Affinofile profiling: How efficiency of CD4/CCR5 usage impacts the biological and pathogenic phenotype of HIV. Virology. 2013; 435 (1): 81–91. DOI: 10.1016/j.virol.2012.09.043

11. Cho M. W., Lee M. K., Carney M. C., Berson J. F., Doms R. W., Martin M. A. Identification of Determinants on a Dualtropic Human Immunodeficiency Virus Type 1 Envelope Glycoprotein That Confer Usage of CXCR4. Journal of Virology. 1998; 72 (3): 2509–2515. DOI: 10.1128/JVI.72.3.2509–2515.1998

12. Nabatov A. A., Pollakis G., Linnemann T., Kliphius A., Chalaby M. I., Paxton W. A. Intrapatient Alterations in the Human Immunodeficiency Virus Type 1 gp120 V1V2 and V3 Regions Differentially Modulate Coreceptor Usage, Virus Inhibition by CC/CXC Chemokines, Soluble CD4, and the b12 and 2G12 Monoclonal Antibodies. Journal of Virology. 2004; 78 (1): 524–530. DOI: 10.1128/JVI.78.1.524–530.2004

13. Swenson L. C., Mo T., Dong W. W., Zhong X., Woods C. K., Jensen M. A. et al. Deep Sequencing to Infer HIV-1 Co-Receptor Usage: Application to Three Clinical Trials of Maraviroc in Treatment-Experienced Patients. Journal of Infectious Diseases. 2011; 203 (2): 237–245. DOI: 10.1093/infdis/jiq030

14. Mohamed H., Gurrola T., Berman R., Collins M., Sariyer I. K., Nonnemacher M. R. et al. Targeting CCR5 as a Component of an HIV-1 Therapeutic Strategy. Frontiers in Immunology. 2022; 12: 816515. DOI: 10.3389/fimmu.2021.816515

15. Paxton W. HIV-1 infectability of CD4+ lymphocytes with relation to Î2-chemokines and the CCR5 coreceptor. Immunology Letters. 1999; 66 (1–3): 71–75. DOI: 10.1016/S0165–2478(98)00154-0

16. O’Brien T.R., Winkler C., Dean M., Nelson J. A., Carrington M., Michael N. L. et al. HIV-1 infection in a man homozygous for CCR5–32. The Lancet. 1997; 349 (9060): 1219. DOI: 10.1016/S0140–6736(97)24017-1

17. Theodorou I., Meyer L. HIV-1 infection in an individual homozygous for CCR5Delta32. The Lancet. 1997; 349 (9060): 1219–1220. DOI: 10.1016/S0140–6736(97)24017-1

18. Nkenfou C. N., Tchakounté C., Nkenfou-Tchinda C.N., Ngoufack M. N., Yatchou L. G., Elong E. et al. Protective Effect of the Combination of Wild-Type Genotypes (G/G and G/G) of CCR 2–64V and SDF1–3A’ Genes in Serodiscordant Couples in Yaounde-Cameroon. Current HIV Research. 2021; 19 (4): 342–351. DOI: 10.2174/1570162X19666210412121143

19. To S. W., Chen J. H., Wong K. H., Chan K. C., Chen Z., Yam W. C. Determination of the High Prevalence of Dual/Mixedor X4-Tropism Among HIV Type 1 CRF01_AE in Hong Kong by Genotyping and Phenotyping Methods. AIDS Research and Human Retroviruses. 2013; 29 (8): 1123–1128. DOI: 10.1089/aid.2013.0067

20. Останкова Ю. В., Давыденко В. С., Щемелев А. Н., Зуева Е. Б., Виролайнен П. А. Определение тропизма ВИЧ у лиц с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии в Архангельской области. Проблемы особо опасных инфекций. 2022; (3): 120–128.

21. Токунова И. О., Матиевская Н. В. Клинико-лабораторные особенности ВИЧ-инфекции в зависимости от тропизма вируса. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2016; 3 (55): 75–78.

22. Дзисюк Н. В., Нугманова Ж. С., Ахметова Г. М., Ковтуненко Н. Г., Тажибаева Г. Х., Байсеркин Б. С. Оценка r5-тропных ВИЧ-1 и уровня резистентности ВИЧ-1 к ингибиторам слияния у ЛЖВ. Вестник Казахского Национального медицинского университета. 2018; (2): 36–39.

23. Hendricks C. M., Cordeiro T., Gomes A. P., Stevenson M. The Interplay of HIV-1 and Macrophages in Viral Persistence. Frontiers in Microbiology. 2021; 12: 646447. DOI: 10.3389/fmicb.2021.646447

24. Veenhuis R. T., Abreu C. M., Costa P. A., Ferreira E. A., Ratliff J., Pohlenz L. et al. Monocyte-derived macrophages contain persistent latent HIV reservoirs. Nature Microbiology. 2023; 8 (5): 833–844. DOI: 10.1038/s41564-023-01349-3

25. Jenkins M. K., Khoruts A., Ingulli E., Mueller D. L., McSorley S.J., Reinhardt R. L. et al. In Vivo Activation of Antigen-Specific CD4 T Cells. Annual Review of Immunology. 2001; 19 (1): 23–45. DOI: 10.1146/annurev.immunol.19.1.23

26. Zhang Z. Q., Schuler T., Zupancic M., Wietgrefe S., Staskus K. A., Reimann K. A. et al. Sexual Transmission and Propagation of SIV and HIV in Resting and Activated CD4+ T Cells. Science. 1999; 286 (5443): 1353–1357. DOI: 10.1126/science.286.5443.1353

27. Veazey R. S., DeMaria M., Chalifoux L. V., Shvetz D. E., Pauley D. R., Knight H. L. et al. Gastrointestinal Tract as a Major Site of CD4 + T Cell Depletion and Viral Replication in SIV Infection. Science. 1998; 280 (5362): 427–431. DOI: 10.1126/science.280.5362.427

28. Abisi H. K., Otieno L. E., Irungu E., Onyambu F. G., Chepchirchir A., Anzala O. et al. Net charge and position 22 of the V3 loop are associated with HIV-1 tropism in recently infected female sex workers in Nairobi, Kenya. Medicine. 2022; 101 (49): e32024. DOI: 10.1097/MD.0000000000032024

29. Pérez-Olmeda M., Alcami J. Determination of HIV tropism and its use in the clinical practice. Expert Review of Anti-infective Therapy. 2013; 11 (12): 1291–1302. DOI: 10.1586/14787210.2013.852469

30. Malkevitch N., McDermott D.H., Yi Y., Grivel J. C., Schols D., De Clercq E. et al. Coreceptor Choice and T Cell Depletion by R 5, X4, and R 5X4 HIV-1 Variants in CCR5-Deficient (CCR5Δ32) and Normal Human Lymphoid Tissue. Virology. 2001; 281 (2): 239–247. DOI: 10.1006/viro.2000.0807

31. Hazenberg M. D., Otto S. A., Hamann D., Roos M. T., Schuitemaker H., de Boer R. J. et al. Depletion of naive CD4 T cells by CXCR4-using HIV-1 variants occurs mainly through increased T-cell death and activation. Aids. 2003; 17 (10): 1419–1424. DOI: 10.1097/00002030-200307040-00001

32. Hütter G., Nowak D., Mossner M., Ganepola S., Müßig A., Allers K. et al. Long-Term Control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 Stem-Cell Transplantation. New England Journal of Medicine. 2009; 360 (7): 692–698. DOI: 10.1056/NEJMoa0802905

33. Dorr P., Westby M., Dobbs S., Griffin P., Irvine B., Macartney M. et al. Maraviroc (UK-427,857), a Potent, Orally Bioavailable, and Selective Small-Molecule Inhibitor of Chemokine Receptor CCR5 with Broad-Spectrum Anti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Activity. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2005; 49 (11): 4721–4732. DOI: 10.1128/AAC.49.11.4721–4732.2005

34. Zhang C., Zhu R., Cao Q., Yang X., Huang Z., An J. Discoveries and developments of CXCR4-targeted HIV-1 entry inhibitors. Experimental Biology and Medicine. 2020; 245 (5): 477–85. DOI: 10.1177/1535370220901498

35. Xiao T., Cai Y., Chen B. HIV-1 Entry and Membrane Fusion Inhibitors. Viruses. 2021; 13 (5): 735. DOI: 10.3390/v13050735

36. Mirza M. U., Saadabadi A., Vanmeert M., Salo-Ahen O.M.H., Abdullah I., Claes S. et al. Discovery of HIV entry inhibitors via a hybrid CXCR4 and CCR5 receptor pharmacophore-based virtual screening approach. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2020; 155: 105537. DOI: 10.1016/j.ejps.2020.105537

37. Seclen E., Gonzalez M.delM., Lapaz M., Rodriguez C., del Romero J., Aguilera A. et al. Primary resistance to maraviroc in a large set of R 5-V3 viral sequences from HIV-1-infected patients. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2010; 65 (12): 2502–2504. DOI: 10.1093/jac/dkq381

38. Lewis M. E., Simpson P., Mori J., Jubb B., Sullivan J., McFadyen L. et al. V3-Loop genotypes do not predict maraviroc susceptibility of CCR5-tropic virus or clinical response through week 48 in HIV-1-infected, treatment-experienced persons receiving optimized background regimens. Antiviral Chemistry and Chemotherapy. 2021; 29: 20402066211030380. DOI: 10.1177/20402066211030380

39. Лопатухин А. Э., Киреев Д. Е., Поляков А. Н., Букин Е. К., Куевда Д. А., Шипулин Г. А. Первый опыт применения стандартизированной генотипической методики определения тропизма ВИЧ. Клиническая лабораторная диагностика. 2013; (6): 46–8.

40. Braun P., Wiesmann F. Phenotypic assays for the determination of coreceptor tropism in HIV-1 infected individuals. European journal of medical research. 2007; 12 (9): 463–472.

41. Louder M. K., Mascola J. R. Determination of syncytium-inducing phenotype of primary HIV-1 isolates using MT-2 cells. Methods in Molecular Medicine. 1999; 17: 23–27. DOI: 10.1385/0–89603–369–4:23

42. Judicate G. P., Barabona G., Kamori D., Mahiti M., Tan T. S., Ozono S. et al. Phenotypic and Genotypic Co-receptor Tropism Testing in HIV-1 Epidemic Region of Tanzania Where Multiple Non-B Subtypes Co-circulate. Frontiers in Microbiology. 2021; 12: 703041. DOI: 10.3389/fmicb.2021.703041

43. Rudometova N. B., Shcherbakova N. S., Shcherbakov D. N., Taranov O. S., Zaitsev B. N., Karpenko L. I. Construction and Characterization of HIV-1 env-Pseudoviruses of the Recombinant Form CRF63_02A and Subtype A6. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2022; 172 (6): 729–733. DOI: 10.1007/s10517-022-05466-7

44. Ko D., McLaughlin S., Deng W., Mullins J. I., Dragavon J., Harb S. et al. Development and Validation of a Genotypic Assay to Quantify CXCR4and CCR5-Tropic Human Immunodeficiency Virus Type-1 (HIV-1) Populations and a Comparison to Trofile®. Viruses. 2024; 16 (4): 510. DOI: 10.3390/v16040510

45. Behrens N. E., Love M., Bandlamuri M., Bernhardt D., Wertheimer A., Klotz S. A. et al. Characterization of HIV-1 Envelope V3 Region Sequences from Virologically Controlled HIV–Infected Older Patients on Long Term Antiretroviral Therapy. AIDS Research and Human Retroviruses. 2021; 37 (3): 233–245. DOI: 10.1089/aid.2020.0139

46. Hu X., Feng Y., Li K., Yu Y., Rashid A., Xing H. et al. Unique profile of predominant CCR5-tropic in CRF07_BC HIV-1 infections and discovery of an unusual CXCR4-tropic strain. Frontiers in Immunology. 2022; 13: 911806. DOI: 10.3389/fimmu.2022.911806

47. Ghasabi F., Hashempour A., Khodadad N., Akbarinia S., Heydari M., Foroozanfar Z. HIV co-receptor tropism usage: first report from the Iranian patients. Future Virology. 2023; 18 (14): 955–969. DOI: 10.2217/fvl-2023–0034

48. Vandekerckhove L., Wensing A., Kaiser R., Brun-Vézinet F., Clotet B., De Luca A. et al. European guidelines on the clinical management of HIV-1 tropism testing. The Lancet Infectious Diseases. 2011; 11 (5): 394–407. DOI: 10.1016/S1473–3099(10)70319-4

49. Peng X., Xu Y., Huang Y., Zhu B. Intrapatient Evolutionary Dynamics in an Individual Infected with HIV-1 CRF01_AE Who Experienced Periods of Treatment Failure. AIDS Research and Human Retroviruses. 2021; 37 (2): 139–146. DOI: 10.1089/aid.2020.0213

50. Kotokwe K., Moyo S., Zahralban-Steele M., Holme M. P., Melamu P., Koofhethile C. K. et al. Prediction of Coreceptor Tropism in HIV-1 Subtype C in Botswana. Viruses. 2023; 15 (2): 403. DOI: 10.3390/v15020403