Провоспалительные цитокины при ревматоидном артрите: динамика на фоне терапии ингибиторами янус‑киназ и интерлейкина‑6

В патогенезе РА важную роль играет повышение в сыворотке крови и синовиальной жидкости продукции провоспалительных цитокинов. На подавление различных патологических реакций, обусловленных ими, направлены ингибиторы JAK и ГИБП.

Цель исследования. Определить влияние терапии ингибиторами JAK и ИЛ-6 на концентрацию провоспалительных цитокинов у больных РА в реальной клинической практике.

Материалы и методы. В исследование было включено 30 больных с достоверным диагнозом РА, развернутой стадией заболевания, с умеренной или высокой активностью РА и неэффективностью предшествующей терапии БПВП или ГИБП в течение не менее 6 месяцев. 10 пациентов получали ТОФА в дозе 5 мг 2 раза в день, 10 принимали УПА в дозе 15 мг 1 раз в день и 10 человек находились на терапии ОКЗ в дозе 64 мг подкожно каждые 4 недели. Исследования проводились до лечения, через 3 и 6 месяцев терапии. Уровень ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-17А, ИЛ-17F, ИЛ-23, ИЛ-31, ИЛ-33, ИНФ-γ, ФНО-α в сыворотке крови исследовали с помощью мультиплексной технологии хMАР на анализаторе Bio-PlexTM 200 System (BIO-RAD, США).

Результаты. Во всех группах больных через 3 и 6 месяцев от начала терапии наблюдалось достоверное, по сравнению с исходными значениями, снижение индекса активности РА. На фоне лечения любым из препаратов концентрация ИЛ-1β, ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-23 не претерпевала существенных изменений. Значения ИЛ-6 на фоне ТОФА достоверно снижались через 3 и 6 месяцев наблюдения по сравнению с исходным уровнем. Терапия УПА не оказывала влияния на уровень ИЛ-6 в течение всего периода наблюдения, на фоне применения ОКЗ через 3 месяца его значения достоверно повысились, а через 6 месяцев – снизились, оставаясь выше исходных. Концентрация ИЛ-31 через 3 месяца лечения ТОФА достоверно снижалась (соответственно: 6,95 (3,85; 17,72) пг/мл и 3,00 (1,50; 3,85) пг/мл, p<0,05), а через 6 месяцев – повышалась, но оставалась ниже, чем исходный уровень (5,09 (3,85; 6,33) пг/мл, р<0,05). Уровень ИЛ-33 на фоне УПА снижался и через 6 месяцев был значимо ниже исходного (1,11 (0,86; 3,95) пг/мл; 1,05 (0,37; 3,95) и 0,37 (0,12; 1,23) пг/мл, p <0,05). Концентрация ИНФ-γ через 3 и 6 месяцев применения ТОФА достоверно снизилась по сравнению началом терапии (2,05 (1,48; 3,19) пг/мл; 0,99 (0,49; 2,05) пг/мл и 0,99 (0,49; 2,62) пг/мл, p <0,05). Лечение ОКЗ привело к повышению уровня ФНО-α через 6 месяцев по сравнению с исходными значениями 0,79 (0,41; 0,98) пг/мл и 1,23 (0,67; 2,06) пг/мл, p <0,05.

Выводы. Применение ТОФА, УПА и ОКЗ у больных РА оказывает положительный эффект на активность заболевания, но имеет различное влияние на уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови.

1. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016; 388 (10055): 2023–2038. DOI: 10.1016/S 0140–6736(16)30173–8

2. Favalli EG. Understanding the role of interleukin-6 (IL-6) in the joint and beyond: A comprehensive review of IL-6 inhibition for the management of rheumatoid arthritis. Rheumatol Ther. 2020; 7 (3): 473–516. DOI: 10.1007/s40744–020–00219–2

3. Насонов Е. Л., Лила А. М. Ингибиция интерлейкина-6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017; 55 (6): 590–599 DOI: 10.14412/1995–4484–2017–590–599

4. Новиков А. А., Александрова Е. Н., Диатроптова M. A., Насонов Е. Л. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2010; 48 (2): 71–82. DOI: 10.14412/1995–4484–2010–1420

5. Насонов Е. Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита: новая стратегия, новые мишени. Научно-практическая ревматология. 2017; 55 (4): 409–419. DOI: 10.14412/1995–4484–2017–409–419.

6. Насонов Е. Л., Каратеев Д. Е. Ревматоидный артрит. В: Насонов ЕЛ (ред.). Ревматология. Российские клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020: 17–57.

7. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, StClair EW, Arayssi T, Carandang K, et al. 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2021; 73 (7): 1108–1123. DOI: 10.1002/art.41752

8. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, Kerschbaumer A, Sepriano A, Aletaha D, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023; 82 (1): 3–18. DOI: 10.1136/ard-2022–223356

9. Насонов Е. Л., Амирджанова В. Н., Олюнин Ю. А., Муравьев Ю. В., Баранов А. А. и соавт. (по поручению президиума Ассоциации ревматологов России). Применение метотрексата при ревматоидном артрите. Рекомендации Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России». Научно-практическая ревматология. 2023; 61 (4): 435–449. DOI: 10.47360/1995–4484–2023–435–449

10. Мазуров В. И., Беляева И. Б. Клиническая значимость ингибиторов янус-киназ в терапии ревматоидного артрита: достижения и перспективы. Современная ревматология. 2019; 13 (4): 116–123. DOI: 10/14412/1996–7012–2019–4–116–123

11. Насонов Е. Л., Файст Е. Перспективы ингибиции интерлейкина-6 при ревматоидном артрите: олокизумаб (новые моноклональные антитела к ИЛ-6). Научно-практическая ревматология. 2022; 60 (5): 505–518. DOI: 10.47360/1995–4484–2022–505–518.

12. Мазуров В. И., Трофимов Е. А., Самигуллина Р. Р., Гайдукова И. З. Место тофацитиниба в стратегии лечения ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2018; 56 (2): 152–156. DOI: 10.14412/1995–4484–2018–152–156

13. Авдеева А. С., Мисиюк А. С., Сатыбалдыев А. М., Лукина Г. В., Сороцкая В. Н., и соавт. Анализ результатов терапии тофацитинибом в реальной клинической практике (по данным Общероссийского регистра больных артритом ОРЕЛ). Научно-практическая ревматология. 2020; 58 (3): 262–267. DOI: 10.14412/1995–4484–2020–262–267

14. Амирджанова В. Н., Каратеев А. Е., Погожева Е. Ю., Филатова Е. С., Самигуллина Р. Р., Мазуров В. И. и соавт. Достижимы ли цели терапии у пациентов с ревматоидным артритом, получающих упадацитиниб в реальной клинической практике? Научно-практическая ревматология. 2022; 60 (3): 327–333. DOI: 10.47360/1995–4484–2022–327–333

15. Лисицына Т. А., Абрамкин А. А., Вельтищев Д. Ю., Серавина О. Ф., Ковалевская О. Б., Борисова А. Б. и соавт. Эффективность олокизумаба в отношении коморбидного депрессивного расстройства у больных ревматоидным артритом: предварительные результаты исследования. Научно-практическая ревматология. 2023; 61 (2): 188–198. DOI: 10.47360/1995–4484–2023–188–198

16. Рыбакова В. В., Авдеева А. С., Дибров Д. А., Насонов ЕЛ. Связь динамики уровня цитокинов с отдаленными результатами терапии раннего ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2022; 60 (1): 72–79. DOI: 10.47360/1995–4484–2022–72–79

17. Li Y, Yuan L, Yang J, Lei Y, Zhang H, Xia L, Shen H, Lu J. Changes in serum cytokines may predict therapeutic efficacy of tofacitinib in rheumatoid arthritis. Mediators Inflamm. 2019; 2019:5617431. DOI: 10.1155/2019/5617431

18. Sornasse T, Sokolove J, McInnes I. Treatment with upadacitinib results in the normalization of key pathobiologic pathways in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2019;71 (suppl 10).

19. Garbers C, Heink S, Korn T, Rose-John S. Interleukin-6: designing specific therapeutics for a complex cytokine. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(6):395–412. DOI: 10.1038/nrd.2018.45

20. Migita K, Izumi Y., Jiuchi Y. et al. Effects of Janus kinase inhibitor tofacitinib on circulating serum amyloid A and interleukin-6 during treatment for rheumatoid arthritis. Clinical and Experimental Immunology. 2013; 175: 208–214. DOI: 10.1111/cei.12234

21. Kretsos K, Golor G, Jullion A, Hickling M, McCabe S, Shaw S, et al. Safety and pharmacokinetics of olokizumab, an anti-IL-6 monoclonal antibody, administered to healthy male volunteers. A randomized phase I study. Clin Pharmacol Drug Dev. 2014; 3 (5): 388–395. DOI: 10.1002/cpdd.121

22. Авдеева А. С., Новиков А. А., Александрова Е. Н., Каратеев Д. Е., Лучихина Е. Л., Насонов Е. Л. Динамика уровней цитокинов на фоне терапии метотрексатом и адалимумабом у пациентов с ранним ревматоидным артритом (исследование РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология. 2014; 52 (3): 254–262. DOI: 10.14412/1995–4484–2014–254–262

23. Мазуров В.И, Беляева И.Б, Трофимов Е. А. и др. Сравнительная оценка влияния синтетических базисных противовоспалительных и генно-инженерных биологических препаратов на клиническое течение, скорость развития деструктивных изменений и качество жизни больных ревматоидным артритом. Современная ревматология. 2019; 13 (3): 22–29. DOI: 10/14412/1996–7012–2019–3–22–29

24. Новиков А. А., Александрова Е. Н., Попкова Т. В., Линева О. Г., Авдеева А. С., Новикова Д. С. и соавт. Роль мультиплексного анализа в оценке эффективности ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2011; 49 (5): 51–57. DOI: 10.14412/1995–4484–2011–1461

25. Авдеева А.С, Артюхов А. С., Дашинимаев Э. Б., Черкасова М. В., Насонов Е. Л. Динамика показателей цитокинового профиля на фоне применения биоаналога ритуксимаба (Ацеллбия, «БИОКАД») и оригинального препарата (Мабтера, «Ф. Хоффманн-Ля Рош» Лтд., Швейцария) в терапии ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2019; 57 (1): 46–55. DOI: 10.14412/1995–4484–2019–46–55

26. Лукина Г. В., Сигидин Я. А., Позднякова Е. С., Лучихина Е. Л., Каратеев Д. Е., Насонов Е. Л. Инфликсимаб в терапии ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2007; 45 (4): 60–65. DOI: 10.14412/1995–4484–2007–60–65

27. Каратеев Д. Е., Александрова Е. Н., Лучихина Е. Л., Новиков А. А., Мазуров В. И., Салихов И. Г. и соавт. Иммунологические эффекты адалимумаба при ревматоидном артрите: результаты Российского национального исследования. Современная ревматология. 2013; 2: 40–45. DOI: 10.14412/1996–7012–2013–2380

28. Knudsen LS, Hetland ML, Johansen J.S. et al. Changes in plasma IL-6, plasma VEGF and serum YKL-40 during treatment with etanercept and methotrexate or etanercept alone in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy. Biomark Insights. 2009; 4: 91–5. DOI: 10.4137/bmi.s2300

29. Борисова М. А., Лукина Г. В., Сигидин Я. А., Лучихина Е. Л., Каратеев Д. Е. и соавт. Влияние абатацепта на динамику биомаркеров крови у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2017; 55 (4): 368–375. DOI: 10.14412/1995–4484–2017–368–375

30. Александрова Е. Н., Панасюк Е. Ю., Авдеева А. С., Новиков А. А., Лукина Г. В., Черкасова М. В. и соавт. Динамика лабораторных биомаркеров у больных ревматоидным артритом на фоне терапии тоцилизумабом. Научно-практическая ревматология. 2011; 49 (3): 14–19. DOI: 10.14412/1995–4484–2011–567

31. Новиков А. А., Александрова Е. Н., Лукина Г. В. Мультиплексный анализ лабораторных биомаркеров в оценке эффективности тоцилизумаба при лечении ревматоидного артрита. Медицинский алфавит. 2020; (31): 16–20. DOI 10.33667/2078–5631–2020–31–16–20

32. Мазуров В. И., Зоткин Е. Г., Гайдукова И. З., Иливанова Е. П., Кропотина Т. В. и соавт. Эффективность и безопасность применения левилимаба в комбинации с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом: результаты II фазы исследования AURORA. Научно-практическая ревматология. 2021; 59 (2): 141–51. DOI: 10.47360/1995–4484–2021–141–151