Эффективность дозоуплотненных и стандартных режимов неоадъювантной химиотерапии люминального HER2-негативного рака молочной железы: промежуточные результаты одноцентрового исследования

Введение. Эффективность назначения адъювантной химиотерапии по схеме АС в дозоуплотненном режиме по сравнению со стандартным режимом дозирования с последующим переходом на таксаны при люминальном раке молочной железы доказана в многочисленных клинических исследованиях и в крупном метаанализе группы EBCTCG. Однако на данный момент не опубликовано исследований, изучавших эффективность данных режимов в неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) люминального HER2-негативного рака молочной железы.

Цель исследования. Изучение эффективности по системе RCB дозоуплотненных режимов НАХТ ЭР + HER2– РМЖ (четыре курса АС раз в 2 недели [dose dense, ddАС], далее – четыре курса доцетаксела раз в 3 недели или 12 еженедельных введений Паклитаксела [4D/12P]) и их сравнение со стандартными (АС раз в 3 недели [ACq3w], далее – 4D/12P). Первичные конечные точки – частота полного ответа (pCR) и RCB0–I.

Методы. В данное ретроспективное исследование были включены пациенты с операбельным или местнораспространенным люминальным HER2-негативным раком молочной железы, получившие НАХТ с января 2017 по август 2022 года, проспективный набор пациентов в группу ddAC‑4D/12P происходил с ноября 2018 года. Статистическая гипотеза: проведение дозоуплотненного режима по схеме АС по сравнению со стандартным режимом дозирования с последующим переходом на таксаны увеличивает частоту RCB0–I с 22 до 32%; при мощности исследования 80%, ά = 0,05, необходимо включить в исследование 138 пациенток. Всего в исследование включено 315 пациенток, из них 147 получили ddAC и 168 – ACq3w. Проведена псевдорандомизация (propensity matching analysis), в результате которой в финальный анализ включено по 138 пациентов в каждую группу.

Результаты. Частота полного патоморфологического ответа составила 18,8% в группе ddAC против 14,5% в группе ACq3w, различия статистически недостоверны (р = 0,379). Частота RCB0–I была достоверно выше в группе ddAC – 33,3% против 21,7% в группе ACq3w (p = 0,040). По данным подгруппового анализа, достоверное увеличение вероятности достижения RCB0–I при назначении химиотерапии по схеме ddАС наблюдалось у пациенток моложе 50 лет, cN0, экспрессией РП (рецепторов прогестерона) в ≥ 20% опухолевых ядрах.

Вывод. В данном исследовании впервые проведено сравнение эффективности дозоуплотненного режима НАХТ по схеме АС со стандартным режимом ACq3w с последующим таксановым этапом люминального HER2-негативного рака молочной железы. НАХТ ddAC была достоверно ассоциирована с повышением частоты RCB0–I.

1. Seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html. Дата последнего доступа: 28.05.2023

2. Howlader N, Altekruse SF, Li CI, et al. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst 106: dju055, 2014.

3. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG): Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: Patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet. 386: 1341–1352, 2015.

4. Mamounas EP Tang G Paik S, et al. 21-Gene Recurrence Score for prognosis and prediction of taxane benefit after adjuvant chemotherapy plus endocrine therapy: Results from NSABP B‑28/NRG Oncology. Breast Cancer Res Treat 168: 69–77, 2018.

5. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C. et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741 / Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol. 2003 Apr 15; 21 (8): 1431–9. DOI: 10.1200/jco.2003.09.081. Epub 2003 Feb 13. Erratum in: J Clin Oncol. 2003 Jun 1; 21 (11): 2226. PMID: 12668651.

6. Cameron D, Morden JP, Canney P. et al. Accelerated versus standard epirubicin followed by cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil or capecitabine as adjuvant therapy for breast cancer in the randomised UK TACT2 trial (CRUK/05/19): A multicentre, phase 3, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2017 Jul; 18 (7): 929–945. DOI: 10.1016/S 1470–2045(17)30404–7. Epub 2017 Jun 7. PMID: 28600210; PMCID: PMC5489700.

7. Burnell M, Levine MN, Chapman JA et al. Cyclophosphamide, epirubicin, and Fluorouracil versus dose-dense epirubicin and cyclophosphamide followed by Paclitaxel versus Doxorubicin and cyclophosphamide followed by Paclitaxel in node-positive or high-risk node-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Jan 1; 28 (1): 77–82. DOI: 10.1200/jco.2009.22.1077. Epub 2009 Nov 9. PMID: 19901117; PMCID: PMC2799234.

8. Del Mastro L, De Placido S, Bruzzi P et al. Gruppo Italiano Mammella (GIM) investigators. Fluorouracil and dose-dense chemotherapy in adjuvant treatment of patients with early-stage breast cancer: an open-label, 2 × 2 factorial, randomised phase 3 trial. Lancet. 2015 May 9; 385 (9980): 1863–72. DOI: 10.1016/S 0140–6736(14)62048–1. Epub 2015 Mar 2. PMID: 25740286.

9. Foukakis T, von Minckwitz G, Bengtsson NO et al. Swedish Breast Cancer Group (SweBCG), the German Breast Group (GBG), and the Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group (ABCSG). Effect of Tailored Dose-Dense Chemotherapy vs Standard 3-Weekly Adjuvant Chemotherapy on Recurrence-Free Survival Among Women with High-Risk Early Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Nov 8; 316 (18): 1888–1896. DOI: 10.1001/jama.2016.15865. PMID: 27825007.

10. Blondeaux E, Lambertini M, Michelotti A. et al. Dose-dense adjuvant chemotherapy in early breast cancer patients: 15-year results of the Phase 3 Mammella Inter Gruppo (MIG)-1 study. Br J Cancer. 2020 May; 122 (11): 1611–1617. DOI: 10.1038/s41416–020–0816–8. Epub 2020 Mar 31. PMID: 32231293; PMCID: PMC7251109.

11. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Increasing the dose intensity of chemotherapy by more frequent administration or sequential scheduling: a patient-level meta-analysis of 37298 women with early breast cancer in 26 randomised trials. Lancet. 2019 Apr 6; 393 (10179): 1440–1452. DOI: 10.1016/s0140–6736(18)33137–4. Epub 2019 Feb 8. PMID: 30739743; PMCID: PMC6451189.

12. Simon R, Norton L. The Norton-Simon hypothesis: designing more effective and less toxic chemotherapeutic regimens. Nat Clin Pract Oncol. 2006 Aug; 3 (8): 406–7. DOI: 10.1038/ncponc0560. PMID: 16894366.

13. Curigliano G., Burnstein H., Weiner E et al. De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2017. Annals of Oncology, Volume 28, Issue 8, 1 August 2017, Pages 1700–1712.

14. Артамонова Е.В., Коваленко Е.И. Системное лечение рака молочной железы (издание 2-е, исправленное и дополненное). М.: Рекламное агенство «Ре Медиа», 2021. 128 с.: ил. Artamonova E.V., Kovalenko E.I. Systemic treatment of breast cancer (2nd edition, corrected and expanded). M.: Advertising agency ‘Re Media’, 2021. 128 pp.: ill.

15. Рак молочной железы: руководство для врачей. Под ред. Д. А. Рябчикова, А.В. Петровского. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2023. 400 с. DOI: 10.33029/9704–7400–0-BRC‑2023–1–400, ISBN978–5–9704–7499–0. Breast cancer: A guide for doctors. Ed. D.A. Ryabchikova, A.V. Petrovsky. Moscow: GEOTAR-Media, 2023. 400 p. DOI: 10.33029/9704–7400–0-BRC‑2023–1–400, ISBN978–5–9704–7499–0.

16. Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and longterm clinical benefit in breast cancer: The CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014 Jul 12; 384 (9938): 164–72.

17. Yau C, Osdoit M, van der Noordaa M, Shad S, et al. I-SPY2 Trial Consortium et al. Residual cancer burden after neoadjuvant chemotherapy and long-term survival outcomes in breast cancer: A multicentre pooled analysis of 5161 patients. Lancet Oncol. 2022 Jan; 23 (1): 149–160.

18. Ding Y, Ding K, Yang H, He X, Mo W, Ding X. Does dose-dense neoadjuvant chemotherapy have clinically significant prognostic value in breast cancer? A meta-analysis of 3,724 patients. PLoS One. 2020 May 29; 15 (5): e0234058.

19. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Jul 12; 379 (2): 111–121.

20. Nitz U, Gluz O, Christgen M, Kates RE, et al. Reducing chemotherapy use in clinically high-risk, genomically low-risk pN0 and pN1 early breast cancer patients: five-year data from the prospective, randomised phase 3 West German Study Group (WSG) PlanB trial. Breast Cancer Res Treat. 2017 Oct; 165 (3): 573–583.

21. Erić, I., Petek Erić, A., Kristek et al. Breast cancer in young women: Pathologic and immunohistochemical features. Acta clinica Croatica, 57 (3), 497–502.

22. Partridge AH, Hughes ME, Warner ET et al. Subtype-Dependent Relationship Between Young Age at Diagnosis and Breast Cancer Survival. J Clin Oncol. 2016 Sep 20; 34 (27): 3308–14.

23. Lian W, Fu F, Lin Y et al. The Impact of Young Age for Prognosis by Subtype in Women with Early Breast Cancer. Sci Rep. 2017 Sep 14; 7 (1): 11625.

24. Liu Z., Sahli Z., Wang Y. et al. Young age at diagnosis is associated with worse prognosis in the Luminal A breast cancer subtype: A retrospective institutional cohort study. Breast cancer research and treatment, 172 (3), 689–702.