Роль фактора эндометрия в повторных неудачах имплантации (обзор литературы)

За последние 30 лет вспомогательные репродуктивные технологи (ВРТ) получили значительное развитие, несмотря на это, далеко не каждая женщина получает долгожданную беременность с первой попытки экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Для успешной имплантации эмбриона важно не только качество гамет, но и готовность эндометрия к нидации. Нарушение благоприятного состава микробиома в матке может препятствовать необходимым физиологическим изменениям эндометрия в динамике менструального цикла, снижая показатели успешности программ ВРТ. Несоответствие структуры эндометрия этапу развития эмбриона приводит к смещению окна имплантации, что в совокупности с изменением микробиома матки является одной из причин повторных неудач имплантации (ПНИ). В последние годы для повышения эффективности программ ВРТ все больше внимания уделяют изучению и подготовке эндометрия к переносу эмбриона. Высокопроизводительное секвенирование и анализ вариабельных участков гена 16S рибосомальной РНК является быстрым и доступным диагностическим инструментом, который позволяет идентифицировать культивируемые и некультивируемые микроорганизмы. Дискуссионный вопрос о необходимости лечения хронического эндометрита (ХЭ) становится более актуальным при учете распространенности ХЭ (21% среди ПНИ). Применение секвенирования пула матричных РНК из клеток образца ткани эндометрия (RNA-seq) как дополнительного метода диагностики причин ПНИ может помочь провести персонализированный перенос эмбриона, тем самым повысить шансы успешной имплантации. ПНИ эндометриального происхождения – сложная проблема современной репродуктологии. На данный момент консенсус в отношении роли перечисленных эндометриальных факторов ПНИ отсутствует. Рецептивный эндометрий является одним из определяющих факторов успешной имплантации. Но опубликованных исследований недостаточно для того, чтобы аргументированно рекомендовать широкое применение методов диагностики и лечения таких факторов эндометрия, как изменение микробиома матки и смещение окна имплантации.

1. Ruiz-Alonso M., Valbuena D., Gomez C., Cuzzi J., Simon C. Endometrial Receptivity Analysis (ERA): data versus opinions. Hum. Reprod. Open.– 2021.– Vol. 00(0).– P. 1–11. https://doi.org/10.1093/hropen/hoab011

2. Moustafa S., Young S.L. Diagnostic and therapeutic options in recurrent implantation failure [version 1; peer review: 2 approved]. F1000Research.– 2020.– Vol. 9.– Art. ID: 208. https://doi.org/10.12688/f1000research.22403.1

3. Российская ассоциация репродукции человека. Регистр ВРТ. Отчет за 2020 год.– СПб: РАРЧ, 2022.– 56 с.

4. Женское бесплодие: Клинические рекомендации 2021–2022–2023 (24.06.2021):утв. МЗ РФ

5. Оразов М.Р., Орехов Р.Е., Камиллова Д.П., Силантьева Е.С., Михалёва Л.М., Мелехина И.Д. // Тайны патогенеза повторных неудач имплантации.– 2020.– Т. 18, № 4.– С. 43–48.

6. Belkaid Y., Harrison O. J. Homeostatic Immunity and the Microbiota. Immunity.– 2017.– Vol. 46 (4).– P. 562–576. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.04.008

7. Baker J.M., Al-Nakkash L., Herbst-Kralovetz M.M. Estrogen-gut microbiome axis: Physiological and clinical implications. Maturitas.– 2017.– Vol. 103.– P. 45–53. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2017.06.025

8. Baker J. M., Chase D. M., Herbst-Kralovetz M. M. Uterine Microbiota: Residents, Tourists, or Invaders? Front. Immunol.– 2018.– Vol. 9.– Art. ID: 208. https://doi.org/10.3389/fmmu.2018.00208

9. Moreno I., Cicinelli E., Garcia-Grau I., Gonzalez-Monfort M., Bau D., Vilella F., De Ziegler D., Resta L., Valbuena D., Simon C. The diagnosis of chronic endometritis in infertile asymptomatic women: a comparative study of histology, microbial cultures, hysteroscopy, and molecular microbiology. Am.J. Obstet. Gynecol.– 2018.– Vol. 218 (6).– P. 602.e1–602.e16. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2018.02.012

10. Cicinelli E., Haimovich S., De Ziegler D., Raz N., Ben-Tzur D., Andrisani A., Ambrosini G., Picardi N., Cataldo V., Balzani M., Cicinelli R., Noventa M., Marin L., Greco P., Resta L., Saccardi C., Buzzaccarini G., Vitagliano A. International Working Group for Standardization of Chronic Endometritis Diagnosis (2022). MUM-1 immunohistochemistry has high accuracy and reliability in the diagnosis of chronic endometritis: a multi-centre comparative study with CD-138 immunostaining. J. Assist. Reprod. Genet.– 2022.– Vol. 39.– P. 219–226. https://doi.org/10.1007/s10815–021–02356–1

11. Plaza-Diaz J., Tubić-Pavlović A., Romero B., Clavero A., Mozas-Moreno J., Fontes J., Altmäe S. New Opportunities for Endometrial Health by Modifying Uterine Microbial Composition: Present or Future? Biomolecules.– 2020.– Vol. 10 (4).– Art. ID: 593. https://doi.org/10.3390/biom10040593

12. Molina N.M., Sola-Leyva A., Haahr T., Aghajanova L., Laudanski P., Castilla J.A., Altmäe S. Analysing endometrial microbiome: methodological considerations and recommendations for good practice. Hum Reprod.– 2021.– Vol. 36 (4).– P. 859–879. https://doi.org/10.1093/humrep/deab009

13. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Волкова С.В., Хамошина М.Б., Михалева Л.М., Абитова М. З., Шустова В. Б. Хронический эндометрит у женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием. Гинекология.– 2020.– Т. 22 (3).– С. 15–20.

14. Kyono K., Hashimoto T., Nagai Y., Sakuraba Y. Analysis of endometrial microbiota by 16S ribosomal RNA gene sequencing among infertile patients: a single-center pilot study. Reprod. Med. Biol.– 2018.– Vol. 17 (3).– P. 297–306. https://doi.org/10.1002/rmb2.12105

15. Moreno I., Codoñer F. M., Vilella F., Pellicer A., Ramon D., Simon C. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure. Am.J. Obstet. Gynecol.– 2016.– Vol. 215 (6).– P. 684–703. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2016.09.075

16. Moreno I., Garcia-Grau I., Perez-Villaroya D., Gonzalez-Monfort M., Bahçeci M., Barrionuevo M. J., Taguchi S., Puente E., Dimattina M., Lim M. W., Meneghini G., Aubuchon M., Leondires M., Izquierdo A., Perez-Olgiati M., Chavez A., Seethram K., Bau D., Gomez C., Valbuena D., Vilella F., Simon C. Endometrial microbiota composition is associated with reproductive outcome in infertile patients. Microbiome.– 2022.– Vol. 10 (1) – Art. ID: 1. https://doi.org/10.1186/s40168–021–01184-w

17. Ichiyama T., Kuroda K., Nagai Y., Urushiyama D., Ohno M., Yamaguchi T., Nagayoshi M., Sakuraba Y., Yamasaki F., Hata K., Miyamoto S., Itakura A., Takeda S., Tanaka A. Analysis of vaginal and endometrial microbiota communities in infertile women with a history of repeated implantation failure. Reprod. Med. Biol.– 2021.–Vol. 20 (3).– P. 334–344. https://doi.org/10.1002/rmb2.12389

18. Chen C., Song X., Wei W., Zhong H., Dai J., Lan Z., Li F., Yu X., Feng Q., Wang Z., Xie H., Chen X., Zeng C., Wen B., Zeng L., Du H., Tang H., Xu C., Xia Y., Xia H., Yang H., Wang J., Wang J., Madsen L., Brix S., Kristiansen K., Xu X., Li J., Wu R., Jia H. The microbiota continuum along the female reproductive tract and its relation to uterine-related diseases. Nat. Commun.– 2017.– Vol. 8 (1).– Art. ID: 875. https://doi.org/10.1038/s41467–017–00901–0

19. Winters A.D., Romero R., Gervasi M.T., Gomez-Lopez N., Tran M.R., Garcia-Flores V., Pacora P., Jung E., Hassan S.S., Hsu C.D., Theis K.R. Does the endometrial cavity have a molecular microbial signature? Sci. Rep.– 2019.– Vol. 9 (1).– Art. IF: 9905. https://doi.org/10.1038/s41598–019–46173–0

20. Reschini M., Benaglia L., Ceriotti F., Borroni R., Ferrari S., Castiglioni M., Guarneri D., Porcaro L., Vigano P., Somigliana E., Uceda Renteria S. Endometrial microbiome: sampling, assessment, and possible impact on embryo implantation. Sci. Rep.– 2022.– Vol. 12 (1).– Art. ID: 8467. https://doi.org/10.1038/s41598–022–12095–7

21. Chen S., Gu Z., Zhang W., Jia S., Wu Y., Zheng P., Dai Y., Leng J. Microbiome of the lower genital tract in Chinese women with endometriosis by 16s-rRNA sequencing technique: a pilot study. Ann. Transl. Med.– 2020.– Vol. 8 (21).– Art. ID: 1440. https://doi.org/10.21037/atm-20–1309

22. Odawara K., Akino R., Sekizawa A., Sakamoto M., Yuriko S., Tanaka K., Mikashima M., Suzuki M., Odawara Y. Examination of clinical factors affecting intrauterine microbiota. Reprod. Fertil.– 2021.–Vol. 2 (1).–P. 1–6. https://doi.org/10.1530/RAF-20–0030

23. Benner M., Ferwerda G., Joosten I., van der Molen R.G. How uterine microbiota might be responsible for a receptive, fertile endometrium. Hum. Reprod. Upd.– 2018.– Vol. 24 (4).– P. 393–415. https://doi.org/10.1093/humupd/dmy012

24. Оразов М., Михалёва Л., Силантьева Е., Орехов Р. Хронический эндометрит у пациенток с повторными неудачами имплантации: эпидемиология, этиология, патогенез и преодоление бесплодия. Reproductive Medicine.– 2021.– Т. 47, № 2.– С. 32–40.

25. Buzzaccarini G., Vitagliano A., Andrisani A., Santarsiero C. M., Cicinelli R., Nardelli C., Ambrosini G., Cicinelli E. Chronic endometritis and altered embryo implantation: a unifed pathophysiological theory from a literature systematic review. J. Assist. Reprod. Genet.– 2020.– Vol. 37 (12).– P. 2897–2911. https://doi.org/10.1007/s10815–020–01955–8

26. Анартаева Г., Курманова А., Мамедалиева Н., Байкошкарова С. Рецептивность эндометрия как залог успеха ВРТ программ: обзор литературы. Reproductive Medicine.– 2021.– Т. 48, № 3.– С. 15–24.

27. Park H.J., Kim Y.S., Yoon T.K., Lee W.S. Chronic endometritis and infertility. Clin. Exp. Reprod. Med.– 2016.– Vol. 43 (4).– P. 185–192. https://doi.org/10.5653/cerm.2016.43.4.185

28. Saxtorph M.H., Hallager T., Persson G., Petersen K.B., Eriksen J.O., Larsen L.G., Hviid T.V., Macklon N. Assessing endometrial receptivity after recurrent implantation failure: a prospective controlled cohort study. Reprod. Biomed. Online.– 2020.–Vol. 41 (6).– P. 998–1006. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2020.08.015

29. Vitagliano A., Laganà A.S., De Ziegler D., Cicinelli R., Santarsiero C.M., Buzzaccarini G., Chiantera V., Cicinelli E., Marinaccio M. Chronic Endometritis in Infertile Women: Impact of Untreated Disease, Plasma Cell Count and Antibiotic Therapy on IVF Outcome-A Systematic Review and Meta-Analysis. Diagnostics.– 2022.– Vol. 12 (9).– Art. ID: 2250. https://doi.org/10.3390/diagnostics12092250

30. Cheng X., Huang Z., Xiao Z., Bai Y. Does antibiotic therapy for chronic endometritis improve clinical outcomes of patients with recurrent implantation failure in subsequent IVF cycles? A systematic review and meta-analysis. J. Assist. Reprod. Genet.– 2022.– Vol. 39 (8).– P. 1797–1813. https://doi.org/10.1007/s10815–022–02558–1

31. Negishi Y., Shima Y., Takeshita T., Morita R. Harmful and benefcial effects of inflammatory response on reproduction: sterile and pathogen-associated inflammation. Immunol Med.– 2021.– Vol. 44 (2).– P. 98–115. https://doi.org/10.1080/25785826.2020.1809951

32. Mlodzik N., Lukaszuk K., Sieg W., Jakiel G., Smolarczyk R. Endometrial microbiota – do they mean more than we have expected? Ginekol. Pol.– 2020.– Vol. 91 (1).– P. 45–48. https://doi.org/10.5603/GP.2020.0010

33. Chen W., Wei K., He X., Wei J., Yang L., Li L., Chen T., Tan B. Identifcation of Uterine Microbiota in Infertile Women Receiving in vitro Fertilization With and Without Chronic Endometritis. Front. Cell. Dev. Biol.– 2021.– Vol. 9.– Art. ID: 693267. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.693267

34. Paulson R. J. Introduction: Endometrial receptivity: evaluation, induction and inhibition. Fertil. Steril.– 2019.– Vol. 111 (4).– P. 609–610. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.02.029

35. Craciunas L., Gallos I., Chu J., Bourne T., Quenby S., Brosens J.J., Coomarasamy A. Conventional and modern markers of endometrial receptivity: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Upd.– 2019.– Vol. 25 (2).– P. 202–223. https://doi.org/10.1093/humupd/dmy044

36. Jin X. Y., Zhao L. J., Luo D. H., Liu L., Dai Y. D., Hu X. X., Wang Y. Y., Lin X., Hong F., Li T.C., Zhang S.Y. Pinopode score around the time of implantation is predictive of successful implantation following frozen embryo transfer in hormone replacement cycles. Hum. Reprod.– 2017.– Vol. 32 (12).– P. 2394–2403. https://doi.org/10.1093/humrep/dex312

37. Chen C., Yan Q., Liu K., Zhou X., Xian Y., Liang D., Zhao X., Guo X., Quan S. Endometrial Receptivity Markers in Mice Stimulated With Raloxifene Versus Clomiphene Citrate and Natural Cycles. Reprod. Sci.– 2016.– Vol. 23 (6).– P. 748–755. https://doi.org/10.1177/1933719115616496

38. Fox C., Morin S., Jeong J.W., Scott R.T. Jr., Lessey B.A. Local and systemic factors and implantation: what is the evidence? Fertil. Steril.– 2016.– Vol. 105 (4).– P. 873–884. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.02.018

39. Da Broi M. G., Rocha C. V. Jr., Carvalho F. M., Martins W. P., Ferriani R. A., Navarro P. A. Ultrastructural Evaluation of Eutopic Endometrium of Infertile Women With and Without Endometriosis During the Window of Implantation: A Pilot Study. Reprod. Sci.– 2017.– Vol. 24 (10).– P. 1469–1475. https://doi.org/10.1177/1933719117691142

40. Xu B., Sun X., Li L., Wu L., Zhang A., Feng Y. Pinopodes, leukemia inhibitory factor, integrin-β3, and mucin-1 expression in the peri-implantation endometrium of women with unexplained recurrent pregnancy loss. Fertil. Steril.– 2012.– Vol. 98 (2).– P. 389–395. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.04.032

41. Яковлев П.П., Коган И.Ю. Эндометрий и синдром поликистозных яичников // Ж. акушерства и женских болезней.– 2018.– Т. 67, № 4.– С. 60–66.

42. Kara M., Ozcan S. S., Aran T., Kara O., Yilmaz N. Evaluation of Endometrial Receptivity by Measuring HOXA-10, HOXA-11, and Leukemia Inhibitory Factor Expression in Patients with Polycystic Ovary Syndrome. Gynecol. Minim. Invasive Ther.– 2019.– Vol. 8 (3).– P. 118–122. https://doi.org/10.4103/GMIT.GMIT_112_18

43. Díaz-Gimeno P., Ruiz-Alonso M., Blesa D., Bosch N., Martínez-Conejero J.A., Alamá P., Garrido N., Pellicer A., Simón C. The accuracy and reproducibility of the endometrial receptivity array is superior to histology as a diagnostic method for endometrial receptivity. Fertil. Steril.– 2013.– Vol. 99 (2).– P. 508–517. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.09.046

44. Ruiz-Alonso M., Blesa D., Díaz-Gimeno P., Gómez E., Fernández-Sánchez M., Carranza F., Carrera J., Vilella F., Pellicer A., Simón C. The endometrial receptivity array for diagnosis and personalized embryo transfer as a treatment for patients with repeated implantation failure. Fertil. Steril.– 2013.– Vol. 100 (3).– P. 818–824. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.05.004

45. Hashimoto T., Koizumi M., Doshida M., Toya M., Sagara E., Oka N., Nakajo Y., Aono N., Igarashi H., Kyono K. Effcacy of the endometrial receptivity array for repeated implantation failure in Japan: A retrospective, two-centers study. Reprod. Med. Biol.– 2017.– Vol. 16 (3).– P. 290–296. https://doi.org/10.1002/rmb2.12041

46. Hromadová L., Tokareva I., Veselá K., Trávník P., Veselý J. Endometrial Receptivity Analysis – a tool to increase an implantation rate in assisted reproduction. Ceska gynekol.– 2019.– Vol. 84 (3).– P. 177–183. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31324106/

47. Neves A.R., Devesa M., Martínez F., Garcia-Martinez S., Rodriguez I., Polyzos N.P., Coroleu B. What is the clinical impact of the endometrial receptivity array in PGT-A and oocyte donation cycles? J. Assist. Reprod. Genet.– 2019.– Vol. 36 (9).– P. 1901–1908. https://doi.org/10.1007/s10815–019–01535–5

48. Cozzolino M., Diaz-Gimeno P., Pellicer A., Garrido N. Evaluation of the endometrial receptivity assay and the preimplantation genetic test for aneuploidy in overcoming recurrent implantation failure. J. Assist. Reprod. Genet.– 2020.– Vol. 37 (12).– P. 2989–2997. https://doi.org/10.1007/s10815–020–01948–7

49. Arian S.E., Hessami K., Khatibi A, To AK, Shamshirsaz AA, Gibbons W. Endometrial Receptivity Array Before Frozen Embryo Transfer Cycles: A Systematic Review and Meta-analysis. Fertil. Steril.– 2022.– Vol. 119 (2).– P. 229–238. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2022.11.012

50. Tran H.P., Tran T.T.T., Le L.T., Pham B.T., Vu S.N.T., Ly L.T., Hoang T.T.D. The impact of an endometrial receptivity array on personalizing embryo transfer for patients with infertility: a meta-analysis. F&S Rev.– 2022.– Vol. 3 (3).– P. 157–173. https://doi.org/10.1016/j.xfnr.2022.06.002