Иммунофенотипические особенности молекулярных подтипов рака молочной железы

Введение. В современной стратегии лечения рака активно и широко применяются иммунотропные препараты, при этом важное значение уделяется иммунологическим маркерам опухоли, которые ассоциированы с прогнозом заболевания и эффективностью лечения. В связи с чем изучение иммунофенотипа опухоли является одним из ведущих научных направлений. Особый интерес представляет изучение иммунофенотипических характеристик рака молочной железы в зависимости от его биологического подтипа.

Цель. Оценить частоту экспрессии молекул HLA-I, HLA-II, CD71, MUC1, Pgp170 клетками рака молочной железы и определить их взаимосвязь с молекулярно-биологическим подтипом опухоли.

Материалы и методы. В данную работу включены 120 больных раком молочной железы, которые получали лечение в НМИЦ онкологии имени Н. Н. Блохина. Преобладали II и III стадии опухоли – 56,7 и 33,4 % соответственно. Чаще отмечалась умеренная степень дифференцировки (G2). Люминальный подтип составил 58,3 % (n = 70), нелюминальный – 41,7 % (n = 50) случаев. Иммунофенотипирование первичной опухоли выполнено методом иммунофлюоресценции на криостатных срезах. Оценка реакции проводилась с помощью люминисцентного микроскопа Zeiss (Axioskop; Германия). Изучена частота экспрессии молекул HLA-I, HLA-II, CD71, MUC1, Pgp170 в зависимости от молекулярного подтипа рака молочной железы.

Результаты. Отсутствие молекул главного комплекса гистосовместимости I и II класса на клетках рака молочной железы установлено в 89,6 % образцов. В 23,4 % случаев наблюдалась их мономорфная экспрессия. При люминальном подтипе несколько чаще экспрессировались молекулы HLA II класса: суммарно мозаичный и мономорфный типы реакции наблюдались в 30,5 % (20/65) случаев. При нелюминальном – 20,0 % (10/47) случаев. Частота экспрессии трансферринового рецептора значительно выше при люминальном подтипе, чем при нелюминальном – 85,9 % (n = 5) и 65,2 % (n = 30); р = 0,011. Клетки люминального рака молочной железы экспрессируют рецепторы трансферрина преимущественно мономорфно: 75,4 % (n = 49) против 43,5 % (n = 20) при нелюминальном подтипе; р = 0,003. Процент мономорфно экспрессирующих MUC 1 опухолей выше при люминальном раке: 83,3 % (n = 35) против 65 % (n = 26) при нелюминальном подтипе. Мономорфная экспрессия Pgp170 чаще отмечается при люминальном раке молочной железы.

Заключение. Люминальный рак молочной железы характеризуется прогностически неблагоприятными иммунофенотипическими признаками. При люминальном подтипе чаще наблюдается экспрессия CD71, преимущественно мономорфная. При нелюминальном подтипе экспрессия Pgp170 наблюдается реже. Статистически значимых различий между молекулярными подтипами по уровню экспрессии молекул HLA I и II класса не выявлено.

1. Hyuna Sung, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel, Mathieu Laversanne, Isabelle Soerjomataram,; Ahmedin Jemal, Freddie Bray. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. Ca Cancer J Clin 2021; 71: 209–249.

2. McCormack V, McKenzie F, Foerster M, Zietsman A, Galukande M, Adisa C, et al. Breast cancer survival and survival gap apportionment in sub-Saharan Africa (ABC-DO): a prospective cohort study. The Lancet Global Health. 2020; 8 (9): e1203–12. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32827482

3. Ginsburg O, Yip CH, Brooks A, Cabanes A, Caleffi M, Dunstan Yataco JA, et al. Breast cancer early detection: A phased approach to implementation. Cancer. 2020; 126. Suppl. 10: 237993. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32348566

4. Mutebi M, Anderson BO, Duggan C, Adebamowo C, Agarwal G, Ali Z, et al. Breast cancer treatment: A phased approach to implementation. Cancer. 2020; 126. Suppl. 10: 236578. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32348571

5. Blum J. S., Wearsch P.A., Cresswell P. Pathways of antigen processing. Annu. Rev. Immunol. 2013, 31, 443–473.

6. Leung TH, Tang HW, Siu MK, Chan DW, Chan KK, Cheung AN, Ngan HY. CD71+ Population Enriched by HPV-E6 Protein Promotes Cancer Aggressiveness and Radioresistance in Cervical Cancer Cells. Mol Cancer Res. 2019; 17 (9): 1867–1880. DOI: 10.1158/1541–7786.MCR-19–0068. PMID: 31235657.

7. Chen JQ, Russo J. Dysregulation of glucose transport, glycolysis, TCA cycle and glutaminolysis by oncogenes and tumor suppressors in cancer cells. Biochim Biophys Acta. 2012; 1826 (2): 370–384. DOI: 10.1016/j.bbcan.2012.06.004.

8. Shukla A, Cloutier M, Santharam A.M. et al. The MHC Class-I Transactivator NLRC 5: Implications to Cancer Immunology and Potential Applications to Cancer Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2021 Feb 17; 22 (4): 1964. DOI: 10.3390/ijms22041964. PMID: 33671123.

9. Sabbatino F., Liguori L., Polcaro G et al. Role of Human Leukocyte Antigen System as A Predictive Biomarker for Checkpoint-Based Immunotherapy in Cancer Patients. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7295. DOI: 10.3390/ijms21197295.

10. Kang MK, Hur BI, Ko MH, Kim CH, Cha SH, Kang SK. Potential identity of multi-potential cancer stem-like subpopulation after radiation of cultured brain glioma. BMC Neurosci 2008; 9: 15.

11. Артамонова Е.В. Роль иммунофенотипирования в диагностике и прогнозе рака молочной железы. Иммунология гемопоэза. 2009; 1 (9): 8–52.

12. Енгай Д.А., Поддубная И.В., Тупицын Н.Н., Мечетнер Е.Б. Клинико-иммунологическое значение MDR1/PGP170 при раке молочной железы. Опухоли репродуктивной системы. 2008.3: 41–43.

13. Рябчиков Д.А. Люминальный рак молочной железы: клинические, молекулярно-биологические, генетические особенности и прогноз. Дисс. докт. мед. наук. М. 2017. 262 с.

14. Буров Д.А., Безнос О.А., Воротников И.К., Сельчук В.Ю., Тупицын Н.Н. Клиническое значение экспрессии молекул гистосовместимости наклетках рака молочной железы. Иммунология гемопоэза. 2016, 2 (14): 33–53.

15. Беришвили А. И., Тупицын Н.Н., Лактионов К.П. Иммунофенотипическая характеристика отечно-инфильтративной формы рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2009. 3–4: 15–19.

16. Sinn B.V., Weber K.E., Schmitt W.D. et al. Human leucocyte antigen class I in hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer: association with response and survival after neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res. 21, 142, 2019. DOI: 10.1186/s13058–019–1231-z.

17. Martin H.P., Brian L.H., Hans Ch.B. et al. Downregulation of antigen presentation-associated pathway proteins is linked to poor outcome in triple-negative breast cancer patient tumors, OncoImmunology, 2017; 6: 5, e1305531, DOI: 10.1080/2162402X.2017.1305531.

18. Рябчиков Д. А., Безнос О. А., Дудина И. А., Воротников И. К., Денчик Д. А., Чулкова С.В., Талипов О.А., Тупицын Н.Н. Диссеминированные опухолевые клетки у пациентов с люминальным раком молочной железы. Российский биотерапевтический журнал. 2018; 17 (1): 53–57.

19. Daniels TR, Delgado T, Rodriguez JA, Helguera G, Penichet ML. The transferrin receptor part I: biology and targeting with cytotoxic antibodies for the treatment of cancer. Clin Immunol. (2006) 121: 144–58. DOI: 10.1016/j.clim.2006.06.010.

20. Shen Y, Li X, Dong D, Zhang B, Xue Y, Shang P. Transferrin receptor 1 in cancer: a new sight for cancer therapy. Am J Cancer Res. (2018) 8: 916–31.

21. Basuli D, Tesfay L, Deng Z, Paul B, Yamamoto Y, Ning G, et al. Iron addiction: a novel therapeutic target in ovarian cancer. Oncogene. (2017) 36: 4089–99. DOI: 10.1038/onc.2017.11.

22. Habashy H. O., Powe D. G., Staka C. M. et al. Transferrin receptor (CD 71) is a marker of poor prognosis in breast cancer and can predict response to tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 119, 283 (2010). https://doi.org/10.1007/s10549–009–0345-x

23. Riganti C, Gazzano E, Polimeni M, et al. The pentose phosphate pathway: an antioxidant defense and a crossroad in tumor cell fate. Free Radic Biol Med. 2012; 53 (3): 421–436. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.05.006.

24. Барышникова М.А., Барышников А.Ю., Афанасьева Д.А. Молекулярные механизмы преодоления множественной лекарственной устойчивости липосомальными противоопухолевыми препаратами. Российский биотерапевтический журнал. 2015; 14 (1): 3–10. https://doi.org/10.17650/1726–9784–2015–14–1–3–10

25. Anna M. Badowska-Kozakiewicz, Maria Sobol, and Janusz Patera Expression of multidrug resistance protein P-glycoprotein in correlation with markers of hypoxia (HIF‑1α, EPO, EPO-R) in invasive breast cancer with metastasis to lymph nodes. Arch Med Sci. 13 (6): 1303–1314. DOI: 10.5114/aoms.2016.62723. PMCID: PMC5701689. PMID: 29181060.

26. Yomna S. Abd El-Aziz, Andrew J. Spillane, Patric J. Jansson. Role of ABCB1 in mediating chemoresistance of triple-negative breast cancers. Bioscience Reports (2021) 41: 1–10. BSR20204092. https://doi.org/10.1042/BSR20204092