Гепатоцеллюлярный рак невирусной этиологии: вопросов больше, чем ответов?

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) представляет собой проблему общественного здравоохранения по всему миру и является одним из наиболее распространенных и смертельных видов рака. Рак печени занимает шестое место среди наиболее распространенных видов рака и второе место в мире по смертности от рака. Основными факторами риска развития ГЦР выступают вирусные гепатиты, алкоголь и цирроз печени как исход воспаления любой этиологии в том числе неалкогольного стеатогепатита. Накопление капель жира в гепатоцитах в различной степени – от жирового гепатоза до стеатогепатита – является одним из морфологических проявлений метаболических нарушений, включающих гипертензию, центральное ожирение, инсулинорезистентность и атерогенную дислипидемию. Эти метаболические нарушения ассоциируются с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, злокачественных опухолей и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В свою очередь, эти метаболические нарушения, или метаболический синдром (МетС), могут быть самостоятельным фактором риска развития ГЦР. В когортных исследованиях выявлено значимое увеличение риска развития ГЦР у больных вирусным гепатитом при чрезмерном употреблении алкоголя или наличии одного или нескольких признаков МетС. Известная множественность молекулярных механизмов гепатоканцерогенеза лишь подчеркивает неоднозначность выделения единственного фактора риска, речь может идти лишь о потенциально доминантной причине развития рака печени. В отсутствие значимых молекулярных предикторов эффективности зарегистрированных опций лекарственной терапии ГЦР в опубликованных данных регистрационных исследований комбинаций иммуноонкологических препаратов выявлены разнонаправленные результаты в эффективности в подгруппах пациентов с доминантными факторами риска, прежде всего вирус-ассоциированным и невирусным, развития ГЦР. В настоящее время проведение проспективных клинических исследований для изучения эффективности и безопасности лечения в зависимости от этиологии на практике затруднено, важно ориентироваться на данные реальной клинической практики, чтобы иметь ориентиры для принятия решения в отношении лечения ГЦР невирусной этиологии.  

1. World Health Organization (WHO). Global Health Estimates 2020: Deaths by cause, age, sex, by country and by region, 2000–2019. WHO; 2020. Accessed December 11, 2020. who.int/data/gho/data/themes/mortality-and-global-health-estimates/ghe-leading-causes-of-death

2. Ding J., We Z. Survival improvement and prognosis for hepatocellular carcinoma: analysis of the SEER database. BMC Cancer 21, 1157 (2021). https://doi.org/10.1186/s12885–021–08904–3

3. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. A review of human carcinogens: biological agents. IARC Monogr Eval Carcinog Risk Hum 2012; 100 (Pt. B): 1–441.

4. McGlynn KA, Petrick JL, London WT. Global epidemiology of hepatocellular carcinoma: an emphasis on demographic and regional variability. Clin Liver Dis 2015; 19: 223–238.

5. De Mitri MS, Poussin K, Baccarini P, Pontisso P, D’Errico A, Simon N, et al. HCV-as- sociated liver cancer without cirrhosis. Lancet 1995; 345: 413–415.

6. El-Serag HB, Kanwal F. Epidemiology of hepatocellular carcinoma in the United States: where are we? Where do we go? Hepatology 2014; 60: 1767–1775.

7. Petrick JL, Kelly SP, Altekruse SF, McGlynn KA, Rosenberg PS. Future of hepatocellular carcinoma incidence in the United States forecast through 2030. J Clin Oncol 2016; 34: 1787–1794.

8. Bagnardi V, Rota M, Botteri E, Tramacere I, Islami F, Fedirko V, et al. Alcohol consumption and site-specific cancer risk: a comprehensive dose-response meta-analysis. Br J Cancer 2015; 112: 580–593.

9. Jinjuvadia R, Patel S, Liangpunsakul S. The association between metabolic syndrome and hepatocellular carcinoma: systemic review and meta-analysis. J Clin Gastroenterol 2014; 48: 172–177.

10. Singh S, Singh PP, Singh AG, Murad MH, Sanchez W. Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2013; 144: 323–332.

11. Alvarez CS, Graubard BI, Thistle JE, Petrick JL, McGlynn KA. Attributable fractions of NAFLD for mortality in the United States: results from NHANES III with 27 years of follow-up. Hepatology 2019 Nov 16. https://doi.org/10.1002/hep.31040

12. Eslam M., Newsome P.N., Sarin S.K., Anstee Q.M., Targher G., Romero-Gomez M., Zelber-Sagi S., Wai-Sun Wong V., Dufour J. F., Schattenberg J.M., Kawaguchi T., Arrese M., Valenti L., Shiha G., Tiribelli C., Yki-Järvinen H., Fan J.G., Grønbæk H., Yilmaz Y., Cortez-Pinto H., Oliveira C.P., Bedossa P., Adams L.A., Zheng M.H., Fouad Y., Chan W. K., Mendez-Sanchez N., Ahn S.H., Castera L., Bugianesi E., Ratziu V., George J. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J. Hepatol., 2020; 73 (1): 202–209. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.039.

13. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 274–285.

14. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016 Jul; 64 (1): 73–84.

15. El-Serag HB, Kanwal F. Epidemiology of hepatocellular carcinoma in the United States: where are we? Where do we go? Hepatology 2014; 60: 1767–1775.

16. Jinjuvadia R, Patel S, Liangpunsakul S. The association between metabolic syndrome and hepatocellular carcinoma: systemic review and meta-analysis. J Clin Gastroenterol. 2014; 48 (2): 172–177. DOI: 10.1097/MCG.0b013e3182a030c4/

17. Chen Y, Li X, Wu S, Ye W, Lou L. Metabolic syndrome and the incidence of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of cohort studies. Onco Targets Ther. 2018; 11: 6277–6285. DOI: 10.2147/OTT.S154848.

18. Welzel T, Graubard B, McGlynn K. Metabolic syndrome increases the risk of primary liver cancer (HCC, CCC) in the United States: a population-based case-control study. Z Gastroenterol. 2009; 47 (06): 463–471. DOI: 10.1055/s-0029–1225717.

19. Ren H, Wang J, Gao Y, Yang F, Huang W. Metabolic syndrome and liver-related events: a systematic review and meta-analysis. BMC Endocr Disord. 2019; 19 (1): 1–13. DOI: 10.1186/s12902–019–0366–3.

20. Rahman R. Primary hepatocellular carcinoma and metabolic syndrome: an update. World J Gastrointest Oncol. 2013; 5 (9): 186. DOI: 10.4251/wjgo.v5.i9.186. Kant P, Hull MA. Excess body weight and obesity – ​The link with gastrointestinal and hepatobiliary cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011; 8 (4): 224–238. DOI: 10.1038/nrgastro.2011.23.

21. Pinyopornpanish K, Khoudari G, Saleh MA, et al. Hepatocellular carcinoma in nonalcoholic fatty liver disease with or without cirrhosis: a population-based study. BMC Gastroenterol. 2021; 21 (1): 1–7. DOI: 10.1186/s12876–021–01978–0.

22. Kant P, Hull MA. Excess body weight and obesity-The link with gastrointestinal and hepatobiliary cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011; 8 (4): 224–238. DOI: 10.1038/nrgastro.2011.23.

23. Luo Y, He J, Tao X, et al. miR‑20b negatively regulates VEGF expression by targeting STAT3 in H22 hepatocellular carcinoma cells. Oncol Rep. 2018; 40 (5): 2806–2813. DOI: 10.3892/or.2018.6651.

24. Wu L, Feng J, Li J, et al. The gut microbiome-bile acid axis in hepatocarcinogenesis. Biomed Pharmacother. 2021; 133: 111036. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.111036.

25. Li H, Li Y, Liu D, Liu J. LPS promotes epithelial–mesenchymal transition and activation of TLR4/JNK signaling. Tumor Biol. 2014; 35 (10): 10429–10435. DOI: 10.1007/s13277–014–2347–5.

26. Javanmard, D., Najafi, M., Babaei, M.R. et al. Investigation of CTNNB1 gene mutations and expression in hepatocellular carcinoma and cirrhosis in association with hepatitis B virus infection. Infect Agents Cancer 15, 37 (2020). https://doi.org/10.1186/s13027–020–00297–5

27. Anstee QM, Reeves HL, Kotsiliti E, et al. From NASH to HCC: current concepts and future challenges. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2019; 16: 411–28.

28. Ma C, Kesarwala AH, Eggert T, et al. NAFLD causes selective CD4 (+) T lymphocyte loss and promotes hepatocarcinogenesis. Nature 2016; 531: 253.

29. Ma C, Zhang Q, Greten TF. Nonalcoholic fatty liver disease promotes hepatocellular carcinoma through direct and indirect effects on hepatocytes. Febs J 2018; 285: 752–62.

30. Yau T, Park JW, Finn RS, et al. CheckMate 459: a randomized, multi-center phase III study of nivolumab (NIVO) vs sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment in patients (PTS) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). Ann Oncol 2019; 30: v874–5.

31. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2020; 382: 1894–905.

32. Pfister D, Núñez NG, Pinyol R, et al. NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC. Nature. 2021; 592 (7854): 450–456. DOI: 10.1038/s41586–021–03362–0.

33. Cheng AL, Qin S, Ikeda M, et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022; 76 (4): 862–873. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.11.030.

34. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, Chan SL, Kelley RK, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022. E-pub ahead of print. DOI: https://doi.org/10.1056/EVIDoa2100070

35. Finn RS, Kudo M, Merle P, et al. Primary results from the phase III LEAP‑002 study: Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib as first- line (1L) therapy for advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). Ann Oncol. 2022; 33 (suppl_7): S808–S869. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.08.031.

36. Tomonari T, Sato Y, Tanaka H, et al. Therapeutic efficacy of lenvatinib in nonviral unresectable hepatocellular carcinoma. JGH Open. 2021; 5 (11): 1275–1283. Published 2021 Oct 22. DOI: 10.1002/jgh3.12663.

37. Burgio V, Iavarone M, Di Costanzo GG, et al. Real-Life Clinical Data of Lenvatinib versus Sorafenib for Unresectable Hepatocellular Carcinoma in Italy. Cancer Manag Res. 2021; 13: 9379–9389. Published 2021 Dec 24. DOI: 10.2147/CMAR.S330195.

38. Hatanaka T, Kakizaki S, Nagashima T, et al. Lenvatinib for Hepatocellular Carcinoma Patients with Nonviral Infection Who Were Unlikely to Respond to Immunotherapy: A Retrospective, Comparative Study. Oncology. 2021; 99 (10): 641–651. DOI: 10.1159/000517494.

39. Rimini M et al. Nonalcoholic steatohepatitis in hepatocarcinoma: new insights about its prognostic role in patients treated with lenvatinib. ESMO open vol. 6,6 (2021): 100330.

40. Singal AG; Nagar SP; Hitchens A; Davis KL; Iyer S Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 10.1016/j.cgh.2021.11.020.

41. Andrea Casadei-Gardini, Margherita Rimini, Lorenza Rimassa, et.al., Atezolizumab plus bevacizumab versus lenvatinib or sorafenib in non-viral unresectable hepatocellular carcinoma: An international study. Journal of Clinical Oncology 2022. 40: 16_suppl, 4069–4069.

42. M. Kudo, et al. Journal of Clinical Oncology. 39 (15 suppl) 4070–4070.