Мультиплексный анализ лабораторных биомаркеров в оценке эффективности тоцилизумаба при лечении ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов. Внедрение в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов, включая гуманизированные моноклональные антитела (IgG1) к рецепторам интерлейкина-6 (IL-6R), обусловливает необходимость поиска предикторов эффективного ответа на проводимую терапию.

Целью исследования стало определение роли мультиплексного анализа цитокинов в оценке эффективности применения тоцилизумаба (ТЦЗ) при РА.

Материал и методы. Обследовано 43 пациента с РА. Группу сравнения составили 297 здоровых доноров, сопоставимых по полу и возрасту с обследованными больными. Концентрацию IgM и IgA ревматоидных факторов (РФ) и С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови измеряли иммунонефелометрическим методом; антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), модифицированному ци-труллинированному виментину (АМЦВ), матрикснойметаллопротиназы-3 (ММП-3) -методом иммуноферментного анализа; цитокинов - методом мультиплексного анализа по технологии xMAP.

Результаты. На 4-й неделе терапии ТЦЗ у пациентов с РА наблюдалось снижение СРБ, IgM РФ, АМЦВ, ММП-3; на 8-й - СОЭ, СРБ, IgM и IgA РФ, антител к цитруллинированным белкам, на 24-й - всех исследуемых биомаркеров, исключая АЦЦП. На4-й, 8-й24-йнеделях терапии отмечено снижение сывороточных уровней всех исследуемых цитокинов (исключая П.-6-4-я неделя, IL- 1ra на 8-й и 24-й неделях). Наиболее сильными факторами для прогнозирования эффективности ТЦЗ являются ММП-3 (ППК = 0,7), АЦЦП (0,7) и VEGF (0,7). Прогностическая модель, основанная на оценке уровней данных биомаркеров до начала терапии, позволяет с высокой диагностической точностью прогнозировать клинический ответ на ТЦЗ при РА (ППК = 0,85; ДИ: 0,7-1,0).

Заключение. Таким образом, данные о связи базальных сывороточных концентраций АЦЦП, ММП-3 и VEGF с наличием хорошего ответа у пациентов с РА дали возможность создать многопараметрический диагностический индекс, позволяющий повысить точность прогнозирования эффективности ТЗЦ.

1. Harris E. D. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implication for therapy. N. Engl. J. Med. 1990; 322: 1277-1289.

2. Насонов Е. Л., Насонова В. А., ред. Ревматология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008.737 с.

3. McInnes I.B., Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 2011; 365: 2205-2219.

4. Samuels J., Ng Y. S., Coupillaud C. et al. Impaired early B cell tolerance in patients with rheumatoid arthritis. J. Exp. Med. 2005; 201: 1659-1667.

5. Brennan F. M., McInnes I. B. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. J. Clin. Invest. 2008;118: 3537-3545.

6. Yamamoto A., Sato К., Miyoshi F. et al. Analysis of cytokine production patterns of peripheral blood mononuclear cells from a rheumatoid arthritis patient successfully treated witch rituximab. Mod. Rheumatol. 2010; 2: 183-187.

7. Bansard C., Lequerre T., Daveau M. Et al. Can rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and biologics be predicted? Rheumatology (Oxford). 2009; 48 (9): 1021-8.

8. Kishimoto T., Tanaka T., Yoshida K. et al. Cytokine signal transduction through a homoor heterodimer of gp130. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995; 766: 224-234.

9. Bravo J., Heath J. Receptor recognition by gp130 cytokines. EMBO J. 2000; 119 (11): 2399-411.

10. Dasgupta B., Corkill M., Kirkham B. et al. Serial estimation of interleukin 6 as a measure of systemic disease in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1992; 19 (1): 22-25.

11. Насонов Е. Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита - взгляд в 21 век. Клин. Медицина. 2005; 6: 8-12.

12. Smolen J. S., Aletaha D., Bijsma J. W.J. et al. For the T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: 631-637.

13. Jones G., Sebba A., Gu J. et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients withmoderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: 88-96.

14. Burmester G., Feist E., Kellner H. et al. Effectiveness and safety of the interleukin 6-receptor antagonist tocilizumab after 4 and 24 weeks in patients with active rheumatoid arthritis: the first phase IIIb real-life study (TAMARA). Ann. Rheum. Dis. 2011; 70: 755-9.

15. Fleischmann R., Burgos-Vargas R., Skopouli F. N. et al. Tocilizumab inhibits radiographic progression, improves physical function, and gains efficacy over time: LITHE 2 year. Ann Rheum. Dis. 2010; 69 (3): 384.

16. Arnett F. C., Edworthy S. M., Bloch D. A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum. 1988; 31: 315-324.

17. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: 1580-1588.

18. Fransen J., Stucki G., van Riel P. L.C.M. Rheumatoid arthritis measures. Arthr. Rheum. (Arthr. Care. Res.) 2003; 49: 214-224.

19. Олюнин Ю. А. Оценка статуса больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2012; 50 (1): 9-13.

20. Emery P., Keystone E., Tony H. P. et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory

21. to anti-tumors necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicenter randomized placebo-controlled trial. Ann. Rheum. Dis. 2008; 67: 1516-1523.

22. Kawashiri S., Kawakami A., Iwamoto N. et. al. In rheumatoid arthritis patients treated with tocilizum-ab, the rate of clinical disease activity index (CDAI) remission at 24 weeks is superior in those with higher titers of IgM-rheumatoid factor at baseline. Mod. Rheumatol. 2011; 4: 370-374.

23. Levi M., Frey N., Grange S. et al. Reduction in inflammatory biomarkers with increasing exposure to the IL-6 inhibitor, tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis: graphical analysis of pooled data. Ann. Rheum. Dis. 2008; 67 (2): 192.

24. Smolen J. S., Beaulieu A., Rubbert-Roth A. et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with to-cilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Lancet. 2008; 371: 987-997.

25. Nishimoto N., Yoshizaki K., Miyasaka N. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2004; 50 (6): 1761-1769.

26. Garnero P., Thompson E., Woodworth T. et al. Rapid and sustained improvement in bone and cartilage turnover markers with the anti-interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate: results from a substudy of the multicenter double-blind, placebo-controlled trial of tocilizumab in inadequate responders to methotrexate alone. Arthritis Rheum. 2010; 62 (1): 33-43.

27. Yamana J., Iwahashi M., Kim M. et al. T-Cell-Related Cytokines Are Inhibited in Response to Tocilizumab in Patients with Rheumatoid Arthritis in Contrast with TNF-Inhibitor. Arthritis Rheum. 2011; 63 (10): 51.

28. Nishimoto N., Miyasaka N., Yamamoto K. et al. Relationship between serum IL-6 levels after tocilizumab treatment a clinical remission in active rheumatoid arthritis patients. Ann. Rheum. Dis. 2008; 67 (2): 90.

29. Narvaez J, Magallares B, Diaz Tome C, et al. Predictive factors for induction of remission in patients with active rheumatoid arthritis treated with tocilizumab in clinical practice. Semin Arthritis Rheum. 2016; 45 (4): 386-390.

30. Pers YM, Fortunet C, Constant E, et al. Predictors of response and remission in a large cohort of rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab in clinical practice. Rheumatology (Oxford). 2014; 53 (1): 76-84.

31. Nishan N, Kikuchi J, Hashizume M, Yoshimoto K, Kameda H, Takeuchi T. Baseline levels of soluble interleukin-6 receptor predict clinical remission in patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab: implications for molecular targeted therapy. Ann. Rheum. Dis. 2014; 73 (5): 945-947.

32. Okano T, Inui K, Tada M, et al. Levels of interleukin-1 beta can predict response to tocilizumab therapy in rheumatoid arthritis: the PETITE (predictors of effectiveness of tocilizumab therapy) study. Rheumatol. Int. 2016; 36 (3): 349-357.

33. Ursum J., Bos W., van de Stadt R. et al. Different properties of ACPA and IgM-RF derived from a large dataset: further evidence of two distinct autoantibody systems. Arthritis. Res. Ther. 2009; 11 (3): 75.

34. Valesini G., Alessandri C. Anticitrullinate antibodies and rheumatoid factors: two distinct autoantibody systems. Arthritis. Res. Ther. 2009; 11: 125.

35. Соловьева Н. И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции. Биооргани-ческая химия. 1989; 4: 245-255.

36. Ouchi E, Iwata K, Yamanaka H. Serum MMP-3 in rheumatoid arthritis. Inflamm. Regen. 2004; 24: 154-160.

37. Brenchley P. E. Antagonising angiogenesis in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2001; 60 (3): 71-74.

38. Klimiuk P., Sierakowski S., Latosiewicz R. et al. Soluble adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1, and E-selectin) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with distinct variants of rheumatoid synovitis. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61 (9): 804-809.

39. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Azuma J, Kishimoto T. Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy. Mod. Rheumatol. 2009; 19 (1): 12-19.