Свободный гемоглобин и сепсис

Цель исследования: определение возможности использования концентрации свободного гемоглобина как раннего прогностического маркера и предиктора летальности при сепсисе.

Материалы и методы. В исследовании у 60 пациентов в возрасте 47,6 ± 7,2 года с сепсисом (30,4 ± 2,1 балла по шкале Манхейма для оценки тяжести перитонита) методами современной статистики (ROC-анализ) была проверена гипотеза, действительно ли уровень свободного гемоглобина, определяемый в первые сутки от момента госпитализации, может быть использован в качестве биомаркера для диагностики и прогноза тяжелого сепсиса. Информативность критерия сравнивали с информативностью прокальцитонинового теста.

Результаты. Настоящее исследование показало, что концентрация свободного гемоглобина выше средней величины, измеренной в первый день течения тяжелого сепсиса, прямо связана с увеличением 30-дневной смертности, а уровень свободного гемоглобина в 1-е сутки заболевания обладает высокой чувствительностью, специфичностью и с точностью до 96,7 % может определить исход сепсиса.

Заключение. Концентрация свободного гемоглобина выше средней величины, выявленная в первый день течения тяжелого сепсиса, прямо связана с увеличением 30-дневной смертности, а исследованный уровень свободного гемоглобина в 1-е сутки течения заболевания обладает высокой долей чувствительности и специфичности. Уровень свободного гемоглобина является чувствительным предиктором исхода сепсиса в первые сутки после начала терапии, но полученные результаты никак не исключают необходимости использования прокальцитонинового теста у септических пациентов, а напротив, диктуют целесообразность сочетания двух указанных критериев для оценки исхода тяжелого септического процесса, что требует продолжения исследований.

1. Weis S, Carlos AR, Moita MR, Singh S, Blankenhaus B, Cardoso S. et al. Metabolic Adaptation Establishes Disease Tolerance to Sepsis. Cell. 2017 Jun 15; 169 (7): 1263–1275.e14. doi: 10.1016/j.cell.2017.05.031.

2. Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C, Pittet D, Ricou B, Grau GE. et al. Geneva Sepsis Network. Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Aug 1; 164 (3): 396–402.

3. Selberg O, Hecker H, Martin M, Klos A, Bautsch W, Köhl J. Discrimination of sepsis and systemic inflammatory response syndrome by determination of circulating plasma concentrations of procalcitonin, protein complement 3a, and interleukin-6. Crit Care Med. 2000 Aug; 28 (8): 2793–8.

4. Yu X, Ma X, Ai Y. Diagnostic value of serum procalcitonin for infection in the immunocompromised critically ill patients with suspected infection. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2015 Jun; 27 (6): 477–83. doi: 10.3760/cma.j.issn.2095–4352.2015.06.012.

5. Jordi Rello J, Francisco Valenzuela-Sánchez F, Ruiz-Rodriguez M, Moyano S. Sepsis: A Review of Advances in Management. Adv Ther. 2017; 34 (11): 2393–2411. doi: 10.1007/s12325–017–0622–8.

6. Мчедлишвили Г. И. Гемореология в системе микроциркуляции: ее специфика и практическое значение. Тромбоз, гемостаз и реология. 2002; 4 (12); 18–24.

7. Сторожук П. Г. Ферменты прямой и косвенной антирадикальной защиты эритроцитов и их роль в инициации процессов оксигенации гемоглобина, антибактериальной защите и делении клеток. Вестн. интенсив. терапии 2000; 3: 8–13.

8. Huffman DL, Bischof LJ, Griffitts JS, Aroian RV. Pore worms: using Caenorhabditis elegans to study how bacterial toxins interact with their target host. Int J Med Microbiol. 2004; 293: 599–607. doi: 10.1078/1438–4221–00303.

9. Aroian R, van der Goot FG. Pore-forming toxins and cellular nonimmune defenses (CNIDs) Curr Opin Microbiol. 2007; 10: 57–61. doi: 10.1016/j.mib.2006.12.008.

10. Gonzalez MR, Bischofberger M, Pernot L, van der Goot FG, Freche B. Bacterial pore-forming toxins: the (w) hole story? Cell Mol Life Sci. 2008; 65: 493–507. doi: 10.1007/s00018–007–7434-y.

11. Bull BS, Kuhn IN. The production of schistocytes by fibrin strands (a scanning electron microscope study) Blood. 1970; 35: 104–111.

12. Heyes H, Köhle W, Slijepcevic B. The appearance of schistocytes in the peripheral blood in correlation to the degree of disseminated intravascular coagulation. An experimental study in rats. Haemostasis. 1976; 5: 66–73.

13. Ehrnthaller C, Ignatius A, Gebhard F, Huber-Lang M. New insights of an old defense system: structure, function, and clinical relevance of the complement system. Mol Med. 2011; 17: 317–329.

14. Pöschl JM, Leray C, Ruef P, Cazenave JP, Linderkamp O. Endotoxin binding to erythrocyte membrane and erythrocyte deformability in human sepsis and in vitro. Crit Care Med. 2003; 31: 924–928. doi: 10.1097/01.CCM.0000055366.24147.80.

15. Lang F, Gulbins E, Lang PA, Zappulla D, Föller M. Ceramide in suicidal death of erythrocytes. Cell Physiol Biochem. 2010; 26: 21–28. doi: 10.1159/000315102.

16. Lang F, Qadri SM. Mechanisms and Significance of Eryptosis, the Suicidal Death of Erythrocytes. Blood Purif 2012; 33: 125–130. doi: 10.1159/000334163.

17. Hod EA, Zhang N, Sokol SA, Wojczyk BS, Francis RO, Ansaldi D, et al. Transfusion of red blood cells after prolonged storage produces harmful effects that are mediated by iron and inflammation. Blood. 2010; 115:4284– 4292. doi: 10.1182/blood-2009–10–245001.

18. Dutra FF, Bozza MT. Heme on innate immunity and inflammation. Front Pharmacol. 2014 May 27; 5:115. doi: 10.3389/fphar.2014.00115. eCollection 2014.

19. Vinchi F, Tolosano E. Therapeutic approaches to limit hemolysis-driven endothelial dysfunction: scavenging free heme to preserve vasculature homeostasis. Oxid Med Cell Longev. 2013; 2013: 396527. doi: 10.1155/2013/396527. Epub 2013 May 27.

20. Linder MM, Wacha H, Feldmann U, Wesch G, Streifensand RA, Gundlach E. The Mannheim peritonitis index. An instrument for the intraoperative prognosis of peritonitis. Chirurg. 1987 Feb; 58 (2): 84–92.

21. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M. et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23; 315 (8): 801–10. doi: 10.1001/jama.2016.0287.

22. Vincent JL, Ince C, Bakker J. Clinical review: Circulatory shock — an update: a tribute to Professor Max Harry Weil. Crit Care. 2012 Nov 20; 16 (6): 239. doi: 10.1186/cc11510.

23. Савельев О. Н., Сухоруков В. П., Киселева А. В. Определение свободного гемоглобина плазмы крови гемиглобинцианидным методом. Лаб. дело. 1990; 10: 45–47.

24. Мeisner M. PCT — procalcitonin. A new and innovative parameter in diagnosis of infections. B. R. A. H. M. S. Diagnostica. Berlin. 1996.

25. Belcher JD, Mahaseth H, Welch TE, et al. Critical role of endothelial cell activation in hypoxia-induced vasoocclusion in transgenic sickle mice. American Journal of Physiology. 2005; 288 (6): 2715–2725.

26. Belcher JD, Mahaseth H, Welch TE, Otterbein LE, Hebbel RP, Vercellotti GM. Heme oxygenase-1 is a modulator of inflammation and vaso-occlusion in transgenic sickle mice. Journal of Clinical Investigation. 2006; 116 (3): 808–816.

27. Jeney V, Balla J, Yachie A, et al. Pro-oxidant and cytotoxic effects of circulating heme. Blood. 2002; 100 (3): 879–887.

28. Kumar S, Bandyopadhyay U. Free heme toxicity and its detoxification systems in human. Toxicology Letters. 2005; 157 (3): 175–188.

29. Weinberg ED. Iron and infection. Microbiol Rev. 1978 Mar; 42(1): 45–66.

30. Cassat JE, Skaar EP. Iron in Infection and Immunity. Cell Host Microbe. 2013 May 15; 13(5): 509–519. doi: 10.1016/j.chom.2013.04.010.

31. Brauckmann S, Effenberger-Neidnicht K, de Groot H, Nagel M, Mayer Ch, Peters J, Hartmann M. Lipopolysaccharide-induced hemolysis: Evidence for direct membrane interactions. Sci Rep. 2016; 6: 35508. doi: 10.1038/srep35508.

32. Bloom O, Wang H, Ivanova S, Vishnubhakat JM, Ombrellino M, Tracey KJ. Hypophysectomy, high tumor necrosis factor levels, and hemoglobinemia in lethal endotoxemic shock. Shock. 1998;10: 395–400. doi: 10.1097/00024382–199812000–00003.

33. Lin T, Kwak YH, Sammy F, He P, Thundivalappil S, Sun G, et al. Synergistic inflammation is induced by blood degradation products with microbial Toll-like receptor agonists and is blocked by hemopexin. J Infect Dis. 2010; 202: 624–632. doi: 10.1086/654929.

34. Figueiredo RT, Fernandez PL, Mourao-Sa DS, Porto BN, Dutra FF, Alves LS, Oliveira MF, Oliveira PL, Graça-Souza AV, Bozza MT. Characterization of heme as activator of Toll-like receptor 4. J Biol Chem. 2007; 282: 20221–20229. doi: 10.1074/jbc.M610737200.

35. Larsen R, Gozzelino R, Jeney V, Tokaji L, Bozza FA, Japiassú AM, et al. A central role for free heme in the pathogenesis of severe sepsis. Sci Transl Med. 2010; 2: 51–71. doi: 10.1126/scitranslmed.3001118.

36. Silva G, Jeney V, Chora A, Larsen R, Balla J, Soares MP. Oxidized hemoglobin is an endogenous proinflammatory agonist that targets vascular endothelial cells. J Biol Chem. 2009; 284: 29582–29595. doi: 10.1074/jbc.M109.045344.

37. Gozzelino R, Jeney V, Soares MP. Mechanisms of cell protection by heme oxygenase-1. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010; 50: 323–354. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.010909.105600.

38. Орлов Ю. П., Лукач В. Н., Долгих В. Т., Соболева Е. Л., Иванов А. В., Любавина А. Э. Критические состояния как логическая и закономерная цепь событий в нарушении метаболизма железа (обобщение экспериментальных исследований). Биомедицинская химия 2013; 59 (6): 700–709.