Разработка метода обнаружения однонуклеотидной замены в некодирующем локусе ДНК rs17185536: потенциальное диагностическое значение

Проведенное в 2018 году широкомасштабное исследование баз данных секвенирования ДНК (Jorgenson E., et al.) для поиска наследственной предрасположенности к ранней эректильной дисфункции выявило ассоциацию с однонуклеотидной заменой rs17185536-T, регулирующим экспрессию топографически близких генов, среди которых находится ген SIM1, играющий важную роль в поддержании массы тела и сексуальной функции. Близость локуса rs17185536 к генам CCNC (циклин С), PRDM13 (метилтрасфераза гистонов) и USP45 (убиквитин-специфическая пептидазы 45) предполагает возможное участие данного полиморфизма в патогенезе и других заболеваний, связанных с нарушениями функции продуктов данных генов.

Цель работы заключалась в разработке методики определения локуса ДНК rs17185536 и проверке предположения о его связи с риском развития патологии беременности и плода, а также с прогнозом развития хронических миелопролиферативных заболеваний.

Материалы и методы. В исследование были включены 280 человек, 81 из которых здоровые доноры, 116 беременных женщин, 25 пациентов с истинной полицитемией, 29 с эссенциальной тромбоцитемией и 29 с первичным миелофиброзом.

Результаты. С использованием оригинальной методики определения rs17185536 аллель-специфической ПЦРРВ показано, что распространенность аллеля Т среди всех обследованных групп составила 16 %, и варианты генотипов составили: C/C —  73 %, C/T —  23 % и T/T —  4 %, что соответствует данным Jorgenson et al. Отсутствие статистически значимых различий частоты встречаемости данного полиморфизма хронических миелопролиферативных заболеваний свидетельствует о низкой вероятности вовлечения rs17185536-T в патогенезе данных заболеваний. В группе беременных женщин показана ассоциация аллеля rs17185536-T с ожирением, миомой матки и развитием преэклампсии.

Выводы. Впервые с использованием оригинальной методики анализа проведена оценка распространенности гена наследственной предрасположенности к импотенции. Несмотря на топографическую близость локуса rs17185536 к генам регуляции репарации и функционирования ДНК, его полиморфизмы не оказывают влияния на риск развития хронических миелопролиферативных заболеваний. Обнаруженная ассоциация аллеля rs17185536-T с риском развития патологии беременности требует дополнительного изучения.

1. Winkler TW, Justice AE, Graff M, et al. The Influence of Age and Sex on Genetic Associations with Adult Body Size and Shape: A Large-Scale Genome-Wide Interaction Study. // PLoS Genet. — 2015. — Vol. 11, N 10. — e1005378. DOI: 10.1371/journal.pgen.1005378.

2. Teumer A, Chaker L, Groeneweg S. et al. Genome-wide analyses identify a role for SLC 17A4 and AADAT in thyroid hormone regulation. // Nat Commun. — 2018. — Vol. 9, N 1. — P. 4455.

3. Bhasin, Manoj K., John W. et al. Specific Transcriptome Changes Associated With Blood Pressure Reduction In Hypertensive Patients After Relaxation Response Training. // The Journal Of Alternative And Complementary Medicine. — Vol. 24, N 5. P. 486–504.

4. Ceppi M, Clavarino G, Gatti E et al. Ribosomal protein mRNAs are translationally-regulated during human dendritic cells activation by LPS. // Immunome Res. — 2009. Vol. 5, N 1. — P. 5.

5. Jorgenson E, Matharu N, Palmer MR, et al. Genetic variation in the SIM1 locus is associated with erectile dysfunction. // Proc Natl Acad Sci USA. — 2018. — Vol. 115, N 43. — P. 11018–11023.

6. El Khattabi L, Guimiot F, Pipiras E, et al. Incomplete penetrance and phenotypic variability of 6q16 deletions including SIM1. // Eur J Hum Genet. — 2014. — Vol. 23, N 8. — P. 1010–8.

7. Chromosome 6. Atlasgeneticsoncology.org.atlasgeneticsoncology.org/Bands/6q16.html. Published 2019. Последнее обращение 13.02.2019.

8. WASP. Bioinfo.biotec.or.th. bioinfo.biotec.or.th/WASP/. Published 2019. Последнее обращение 13.02.2019.