Метаболомные предикторы отсутствия ответа на терапию метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом

Цель. Определить группу метаболитов, потенциально характеризующих отсутствие ответа на инициированную терапию базисными противовоспалительными препаратами (метотрексатом) через 24 недели, на основе анализа взаимосвязи между параметрами активности и исходным метаболическим профилем.

Материалы и методы. В основную группу вошли 37 пациентов с РА (возраст 57,51 [52,63–62,40] лет, 12 мужчин [32,4 %]) которым была инициирована терапия метотрексатом (МТХ), в контрольную группу – 31 здоровый доброволец (возраст 41,00 [30,00–44,00] год, 11 мужчин [35,5 %]). Метаболиты плазмы крови участников исследования анализировались с помощью сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией. Анализ метаболомного профиля у пациентов обеих групп проводился на момент включения в исследование. Через 24 недели терапии МТХ пациентам основной группы проводилось контрольное обследование для оценки эффективности лечения. Ответ на терапию определялся по достижению низкой активности заболевания или клинической ремиссии по шкале активности заболевания (DAS 28- СРБ), на основании чего пациенты основной группы были разделены на «ответчиков» и «неответчиков» на терапию.

Результаты. Классы метаболитов, статистически значимо различавшихся у пациентов с РА и здоровых добровольцев, составили аминокислоты с разветвленной цепью, метаболиты триптофана, жирные кислоты и метаболиты цикла мочевины. Через 24 недели терапии МТХ 16 пациентов достигли ремиссии/низкой активности по DAS 28-СРБ и 21 – умеренной/высокой активности. При этом пациенты, ответившие на лечение МТХ, исходно имели статистически более высокий уровень активности по DAS 28-СРБ в сравнении с пациентами, не ответившими на терапию МТХ (4,80 [4,40–5,45] против 3,99 [3,32–4,98], p=0,006). Исходно пациенты группы «ответчиков» и группы «неответчиков» были сопоставимы по возрасту (56,27±16,58 и 54,91±11,03 года соответственно, p=0,766) и полу (мужчин 4 (25,0 %) и 5 (22,7 %) соответственно, p=1,000). Однако среди пациентов, не ответивших на терапию МТХ, было больше больных, серопозитивных как по ревматоидному фактору (РФ) [16 (76,2 %) против 10 (62,5 %), p<0,05], так и по антителам к цитруллинированному белку (AЦЦП) [16 (76,2 %) против 8 (50,0 %), p<0,05], а уровень AЦЦП был статистически значимо выше в сравнении с группой пациентов, ответивших на терапию (20,00 [10,00; 422,50] против 400,00 [100,00; 520,00] Ед/мл, p=0,001). С помощью метода главных компонент с достоверной оценкой показателя VIP-score (variable importance in projection) была сформирована панель биомаркеров-предикторов потенциального отсутствия ответа на терапию МТХ, которая включала аспартат (p<0,05), глутамат (p<0,05), бетаин (p<0,05), диметилглицин (p<0,05), триптофан (p<0,05), хинолиновую кислоту (p<0,05), октаноил-карнитин (p<0,05), деканоилкарнитин (p<0,05), асимметричный диметиларгинин (p<0,05) и уридин (p<0,05).

Заключение. Исследование метаболомного профиля пациентов с РА демонстрирует потенциал для прогнозирования ответа на терапию, что в будущем послужит основой для разработки более эффективных терапевтических стратегий и создания таргетной терапии, направленной на метаболические процессы.

1. Smolen J. S., Aletaha D., Bijlsma J. W., Breedveld F. C., Boumpas D., Burmester G., Combe B., Cutolo M., de Wit M., Dougados M., Emery P., Gibofsky A., Gomez-Reino J.J., Haraoui B., Kalden J., Keystone E. C., Kvien T. K., McInnes I., Martin-Mola E., Montecucco C., Schoels. M, van der Heijde D., T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Annals of the rheumatic diseases. 2010; 69 (4): 631–637. DOI: 10.1136/ard.2009.123919

2. Ревматоидный артрит. Клинические рекомендации: утверждены Министерством здравоохранения Российской Федерации / разработчик: Ассоциация ревматологов России. – Текст: электронный // Рубрикатор клинических рекомендаций: сайт. 2025. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/250_3 (дата обращения: 25.11.2025).

3. Smolen J. S., Landewé R. B.M., Bijlsma J. W.J., Burmester G. R., Dougados M., Kerschbaumer A., McInnes I.B., Sepriano A., van Vollenhoven R. F., de Wit M., Aletaha D., Aringer M., Askling J., Balsa A., Boers M., den Broeder A. A., Buch M. H., Buttgereit F., Caporali R., Cardiel M. H., De Cock D., Codreanu C., Cutolo M., Edwards C. J., van Eijk-Hustings Y., Emery P., Finckh A., Gossec L., Gottenberg J. E., Hetland M. L., Huizinga T. W.J., Koloumas M., Li Z., Mariette X., Müller-Ladner U., Mysler E. F., da Silva J. A.P., Poór G., Pope J. E., Rubbert-Roth A., Ruyssen-Witrand A., Saag K. G., Strangfeld A., Takeuchi T., Voshaar M., Westhovens R., van der Heijde D. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Annals of the rheumatic diseases. 2020; 79 (6): 685–699. DOI: 10.1136/annrheumdis‑2019-216655

4. Заболеваемость всего населения России в 2023 году с диагнозом, установленным впервые в жизни: статистические материалы / Деев И. А., Кобякова О. С., Стародубов В. И., Александрова Г. А., Голубев Н. А., Оськов Ю. И., Поликарпов А. В., Шелепова Е. А. и др. М.: ФГБУ «ЦНИИОИЗ» Минздрава России, 2024. 152 с.

5. Гордеев А. В., Олюнин Ю. А., Галушко Е. А., Зоткин Е. Г., Лила А. М. Труднолечимый ревматоидный артрит. Какой он? Современная ревматология. 2021; 15 (5): 7–11. DOI: 10.14412/1996‑7012‑2021‑5‑7‑11

6. Martinez-Prat L., Nissen M. J., Lamacchia C., Bentow C., Cesana L., Roux-Lombard P., Gabay C., Mahler M. Comparison of serological biomarkers in rheumatoid arthritis and their combination to improve diagnostic performance. Frontiers in immunology. 2018; 9: 1113. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01113

7. Madsen R., Lundstedt T., Trygg J. Chemometrics in metabolomics – a review in human disease diagnosis. Analytica chimica acta. 2010; 659 (1–2): 23–33. DOI: 10.1016/j.aca.2009.11.042

8. Li J., Che N., Xu L., Zhang Q., Wang Q., Tan W., Zhang M. LC–MS-based serum metabolomics reveals a distinctive signature in patients with rheumatoid arthritis. Clinical rheumatology. 2018; 37 (6): 1493–1502. DOI: 10.1007/s10067‑018‑4021‑6

9. Мусаева Л. М., Меньшикова И. В., Апполонова С. А., Шестакова К. М. Метаболомные изменения при ревматоидном артрите: фокус на генно-инженерную биологическую терапию. Клинический разбор в общей медицине. 2024; 5 (11): 62–69. DOI: 10.47407/kr2024.5.11.00518

10. Pharmacometabolomics: A new horizon in personalized medicine / Emwas A. H., Szczepski K., McKay R.T., Asfour H., Chang C., Lachowicz J., Jaremko M. Metabolomics – Methodology and Applications in Medical Sciences and Life Sciences / Ed. by Zhan X. Rijeca: IntechOpen, 2021. Ch. 3. URL: https://www.intechopen.com/chapters/77592 (дата обращения: 25.11.2025).

11. Corona G., Rizzolio F., Giordano A., Toffoli G. Pharmaco-metabolomics: an emerging «omics» tool for the personalization of anticancer treatments and identification of new valuable therapeutic targets. Journal of cellular physiology. 2012; 227 (7): 2827–2831. DOI: 10.1002/jcp.24003

12. Kohler I., Hankemeier T., van der Graaf P. H., Knibbe, C.A.J., van Hasselt J. G. C. Integrating clinical metabolomics-based biomarker discovery and clinical pharmacology to enable precision medicine. European journal of pharmaceutical sciences. 2017; 109S: S 15–S 21. DOI: 10.1016/j.ejps.2017.05.018

13. Li C., Chen B., Fang Z., Leng Y. F., Wang D. W., Chen F. Q., Xu X., Sun Z. L. Metabolomics in the development and progression of rheumatoid arthritis: A systematic review. Joint bone spine. 2020; 87 (5): 425–430. DOI: 10.1016/j.jbspin.2020.05.005

14. Мусаева Л. М., Меньшикова И. В., Апполонова С. А., Шестакова К. М. Метаболомное профилирование пациентов с ревматоидным артритом (пилотное исследование). Клинический разбор в общей медицине. 2024; 5 (4): 76–82. DOI: 10.47407/kr2024.5.4.00422

15. Wirleitner B., Neurauter G., Schröcksnadel K., Frick B., Fuchs D. Interferon-gamma-induced conversion of tryptophan: immunologic and neuropsychiatric aspects. Current medicinal chemistry. 2003; 10 (16): 1581–1591. DOI: 10.2174/0929867033457179

16. Moulin D., Millard M., Taïeb M., Michaudel C., Aucouturier A., Lefèvre A., Bermúdez-Humarán L.G., Langella P., Sereme Y., Wanherdrick K., Gautam P., Mariette X., Dieudé P., Gottenberg J. E., Jouzeau J. Y., Skurnik D., Emond P., Mulleman D., Sellam J., Sokol H. Counteracting tryptophan metabolism alterations as a new therapeutic strategy for rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases. 2024; 83 (3): 312–323. DOI: 10.1136/ard‑2023-224014

17. Tykocinski L. O., Lauffer A. M., Bohnen A., Kaul N. C., Krienke S., Tretter T., Adam I., Mohapatra S. R., Saikali P., Löhning M., Neidhart M., Gay S., Oezen I., Platten M., Opitz C. A., Lorenz H. M. Synovial fibroblasts selectively suppress Th1 cell responses through IDO1-mediated tryptophan catabolism. Journal of immunology. 2017; 198 (8): 3109–3117. DOI: 10.4049/jimmunol.1600600

18. Surdacki A., Martens-Lobenhoffer J., Wloch A., Marewicz E., Rakowski T., Wieczorek-Surdacka E., Dubiel J. S., Pryjma J., Bode-Böger S. M. Elevated plasma asymmetric dimethyl-L-arginine levels are linked to endothelial progenitor cell depletion and carotid atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism. 2007; 56 (3): 809–819. DOI: 10.1002/art.22424

19. Stepanov A. A., Malsagova K. A., Kopylov A. T., Rudnev V. R., Karateev D. E., Markelova, E.I., Luchikhina E. L., Borisova E. E., Kaysheva A. L. Determination of heterogeneous proteomic and metabolomic response in anti-TNF and anti-IL‑6 treatment of patients with rheumatoid arthritis. Life (Basel). 2023; 13 (2): 596. Published 2023 Feb 20. DOI: 10.3390/life13020596

20. Dambrova M., Makrecka-Kuka M., Kuka J., Vilskersts R., Nordberg D., Attwood M. M., Smesny S., Sen Z. D., Guo A. C., Oler E., Tian S., Zheng J., Wishart D. S., Liepinsh E., Schiöth H. B. Acylcarnitines: nomenclature, biomarkers, therapeutic potential, drug targets, and clinical trials. Pharmacological reviews. 2022; 74 (3): 506–551. DOI: 10.1124/pharmrev.121.000408

21. Мусаева Л. М., Меньшикова И. В., Апполонова С. А., Шестакова К. М., Белен- ков Ю. Н. Cравнительный анализ содержания триптофана и его метаболитов у пациентов с ревматоидным артритом и здоровых добровольцев. Медико-фармацевтический журнал «Пульс». 2025; 27 (8): 82–88. DOI: 10.26787/nydha‑2686‑6838‑2025‑27‑8‑82‑88