Сложности дифференциальной диагностики фенотипических проявлений генетической формы эпилепсии. Описание клинического случая

РЕЗЮМЕ
Цель исследования. Описание клинико-генетических характеристик пациентки с фармакорезистентной эпилепсией и пороками развития головного мозга, обусловленными ранее не описанными вариантами генов WDR 62 и STAG1.
Материалы и методы. Клиническое наблюдение пациентки 20 лет с фармакорезистентной структурной фокальной эпилепсией, перенесшей хирургическое лечение эпилепсии и установку стимулятора блуждающего нерва. Анализ эпилептиформной активности оценивался по результатам видео-ЭЭГ-мониторингов как в бодрствовании, так и во время сна. Для выявления пороков развития мозга анализировались результаты проведения специализированного протокола магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. Идентификация генетического варианта проводилась на основании секвенирования клинического экзома (NGS). Выявленные мутации были верифицированы методом прямого секвенирования по Сенгеру ДНК пациентки и ее родителей. Пациентка и ее родители подписали информированное согласие на публикацию полученных результатов обследования.
Результаты. На основании выявленных клинических особенностей течения заболевания, семейного анамнеза, фармакорезистентности и безуспешности хирургического лечения сделано предположение о генетической природе заболевания. Выявлены ранее не описанные варианты генов WDR 62 и STAG1.
Заключение. Учитывая трудности дифференциальной диагностики эпилептических энцефалопатий у взрослых, проведение полноэкзомного и полногеномного секвенирования нового поколения является необходимым методом диагностики при констатации фармакорезистентности даже для структурных форм эпилепсии.

1. Айвазян С. О. Хирургическое лечение эпилепсии у детей: показания, вопросы предхирургического обследования. Москва: «ПИК «Идеал-Пресс».

2. Миронов М. Б., Бобылова М. Ю., Бурд С. Г. Клинический случай эпилепсии у пациентки с двойной мутацией в генах SCN 2A и PCDH19. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017; (спецвыпуск 1): 74–77.

3. Гамирова Р. Г., Гамирова Р. Р., Есин Р. Г. Генетика эпилепсии: успехи, проблемы и перспективы развития. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2020; 120 (9): 144–150.

4. Гусева Д. М., Дадали Е. Л. Клинико-генетические характеристики двух российских больных с аутосомно-рецессивной микроцефалией 2-го типа, обусловленной мутациями в гене WDR 62 (OMIM: 604317). Нервно-мышечные болезни. 2020; 10 (3): 74–79.

5. Карлов В. А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. Руководство для врачей. 2-е изд. М.: БИНОМ, 2019. 806 с.

6. Мухин К. Ю., Глухова Л. Ю., Бобылова М. Ю., Чадаев В. А., Пылаева О. А., Петрухин А. С. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия / 5-е изд. Москва, 2023.

7. Мухин К. Ю., Пылаева О. А., Какаулина В. С., Бобылова М. Ю. Определение и классификация эпилепсии. Проект Международной противоэпилептической лиги по классификации и дефиниции эпилептических синдромов от 2021 г. Русский журнал детской неврологии 2022; 17 (1): 6–95.

8. Bilguvar K., Ozturk A. K., Louvi A. et al. Whole-exome sequencing identifies recessive WDR 62 mutations in severe brain malformations. Nature. 2010; 467: 207–10. DOI: 10.1038/nature09327. PMID: 20729831.

9. Wirrell E. C., Nabbout R., Scheffer I. E. et al. Methodology for classification and definition of epilepsy syndromes with list of syndromes: report of the ILAE Task Force on Nosology and Definitions. Epilepsia. 2022; 63 (6): 1333–48. https://doi.org/10.1111/epi.17237

10. Zuberi S. M., Wirrell E., Yozawitz E. et al. ILAE classification and definition of epilepsy syndromes with onset in neonates and infants: position statement by the ILAE Task Force on Nosology and Definitions. Epilepsia. 2022; 63 (6): 1349–97. https://doi.org/10.1111/epi.17239

11. Riney K., Bogacz A., Somerville E. et al. International League Against Epilepsy classification and definition of epilepsy syndromes with onset at a variable age: position statement by the ILAE Task Force on Nosology and Definitions. Epilepsia. 2022; 63 (6): 1443–74. https://doi.org/10.1111/epi.17240

12. Symonds J. D., Elliott K. S., Shetty J. et al. Early childhood epilepsies: epidemiology, classification, aetiology, and socio-economic determinants. Brain. 2021; 144 (9): 2879–91.

13. Hildebrand M. S., Dahl H. H., Damiano J. A., Smith R. J., Scheffer I. E., Berkovic S. F. Recent advances in the molecular genetics of epilepsy. Journal of medical genetics. 2013; 50 (5): 271–279.

14. Calenbergh F. V., Goffin J., Casaer P., Plets C. Use of a ventriculosubgaleal shunt in the management of hydrocephalus in children with posterior fossa tumors. Child’s Nerv. Syst. 1996; 12: 34–37.

15. Constantini S., Elran H. Ventriculosubgaleal shunts and small babies with intraventricular hemorrhage. Child’s Nerv. Syst. 1996; 12: 425.

16. Oliveira de R.S., Jucá C.E.B., Valera E. T., Machado H. R. Hydrocephalus in posterior fossa tumors in children. Are there factors that determine a need for permanent cerebrospinal fluid diversion? Child’s Nerv. Syst. 2008; 24: 1397–1403.

17. Demetriades A. K. Negative pressure suction from subgaleal drainage: bradycardia and decreased consciousness. Acta neurochirurgica. 2008; 150 (10): 1111.

18. Tubbs R. S., Smyth M. D., Wellons J. C., Blount J. P., Grabb P. A., Oakes W. J. Alternative uses for the subgaleal shunt in pediatric neurosurgery. Pediatric Neuro-surgery. 2003; 39: 22–24.

19. Zombor M., Kalmár T., Nagy N. et al. A novel WDR 62 missense mutation in microcephaly with abnormal cortical architecture and review of the literature. J Appl Genet. 2019; 60 (2): 151–62.

20. Hofman, M.A. A biometric analysis of brain size in micrencephalics. J. Neurol. 1984; 231: 87–93.

21. Naseer M. I., Rasool M., Sogaty S. et al. A novel WDR 62 mutation causes primary microcephaly in a large consanguineous Saudi family. Ann Saudi Med. 2017; 37 (2): 148–53.

22. Nicholas A. K., Khurshid M., Désir J., Woods C. G. WDR 62 is associated with the spindle pole and is mutated in human microcephaly. Nat Genet 2010; 42 (11): 1010–4.

23. Claudia Dell'Amico, Marilyn M Angulo Salavarria, Yutaka Takeo, Ichiko Saotome et al. Microcephaly-associated protein WDR 62 shuttles from the Golgi apparatus to the spindle poles in human neural progenitors. eLife. 2023; 12: e81716. Published online 2023 Jun 5.

24. Faheem M., Naseer M. I., Rasool M. et al. Molecular genetics of human primary microcephaly: an overview. BMC Med Genomics 2015; 8 (1): S 4.

25. Jaouad C., Zrhidri A., Jdiouiet W. et al. A novel non sense mutation in WDR 62 causes autosomal recessive primary microcephaly: a case report. BMC Medical Genetics. 2018; 19:118.

26. Passemard S., Kaindl A. M., Verloes A. et al. Microcephaly. Handb Clin Neurol 2013; 111: 129–41.

27. Piché J., Van Vliet P. P., Pucéat M., Andelfinger G. The expanding phenotypes of cohesinopathies: one ring to rule them all! Cell Cycle. 2019 Nov; 18 (21): 2828–2848. Epub 2019 Sep 13. PMID: 31516082.

28. Di Muro E., Palumbo P., Benvenuto M. et al. Novel STAG1 Frameshift Mutation in a Patient Affected by a Syndromic Form of Neurodevelopmental Disorder. Genes. 2021; 12 (8):1116. https://doi.org/10.3390/genes12081116

29. Lehalle D., Mosca-Boidron A.L., Begtrup A. et al. STAG1 mutations cause a novel cohesinopathy characterised by unspecific syndromic intellectual disability. J Med Genet. 2017 Jul; 54 (7): 479–488. DOI: 10.1136/jmedgenet‑2016–104468. Epub 2017 Jan 24. PMID: 28119487.

30. Cipriano L., Russo R., Andolfo I. et al. Novel De Novo STAG1Variant in Monozygotic Twins with Neurodevelopmental Disorder: New Insights in Clinical Heterogeneity. Genes. 2024; 15 (9): 1184. https://doi.org/10.3390/genes15091184

31. Bregvadze K., Sukhiashvili A., Lartsuliani M. et al. A novel STAG1 variant associated with congenital clubfoot and microphthalmia: A case report. SAGE Open Med Case Rep. 2024 Aug 31; 12: 2050313X241277123.

32. Guerrini R., Conti V., Mantegazza M. et. al. Developmental and epileptic encephalopathies: from genetic heterogeneity to phenotypic continuum. Physiol Rev. 2023 Jan 1; 103 (1): 433–513.

33. Rochtus A. M., Trowbridge S., Goldstein R. D. et.al. Mutations in NRXN 1 and NRXN 2 in a patient with early-onset epileptic encephalopathy and respiratory depression. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2019 Feb 1; 5 (1).

34. Pelorosso C., Watrin F., Conti V. et. al. Somatic double-hit in MTOR and RPS 6 in hemimegalencephaly with intractable epilepsy. Hum Mol Genet. 2019 Nov 15; 28 (22): 3755–3765.