Ретроспективный анализ эффективности аналогов соматостатина в лечении метастатической феохромоцитомы/параганглиомы. Клиническое наблюдение успешного назначения октреотида пролонгированного действия

Введение. Феохромоцитома (ФХ) и параганглиома (ПГ) относятся к нейроэндокринным неоплазиям и имеют высокую частоту экспрессии рецепторов соматостатина (SSTR). Эффективность аналогов соматостатина при ФХ/ПГ остается малоизученной, несмотря на отсутствие доказательной базы, данные препараты внесены в международные рекомендации NCCN в качестве возможной опции лечения. Целью данного исследования стало изучение эффективности аналогов соматостатина в лечении ФХ/ПГ.

Материалы и методы. В данное ретроспективное одноцентровое исследование включены пациенты старше 18 лет с позитивной экспрессией SSTR 2A и/или SSTR 5 или с накоплением 68Ga-DOTATATE, получившие аналоги соматостатина (октреотид пролонгированного действия или ланреотид) в первой линии терапии метастатической ФХ/ПГ с апреля 2020 по сентябрь 2023 г.. В исследование включены 8 пациентов: 6 мужчин (75 %) и 2 женщины (25 %). У всех пациентов наблюдалась положительная экспрессия SSTR 2A при иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании и положительное накопление радиофармпрепарата на ПЭТ с 68Ga-DOTATATE. У 4 пациентов (50 %) была ФХ, у 4 (50 %) – ПГ. У 1 (12,5 %) пациента была выявлена мутация SDHB. У 4 пациентов (50 %) наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне динамического наблюдения перед началом терапии аналогами соматостатина. Объективный ответ не был достигнут ни у одного пациента (0 %). Однако у всех пациентов наблюдался контроль болезни ≥6 мес. У 2 (33,3 %) из 6 наблюдалось снижение секреции метанефринов/норметанефринов на ≥50 %. Медиана ВБП составила 21,57 мес (95 % ДИ 14,95–28,19).

Заключение. Опираясь на полученные нами результаты, мы рекомендуем рассматривать назначение аналогов соматостатина в 1-й линии у пациентов с индолентным течением заболевания, небольшой распространенностью, прогрессирующих на фоне динамического наблюдения. Влияние пролонгированных форм аналогов соматостатина на секрецию катехоламинов требует дальнейшего изучения на проспективной когорте.

1. Fernandez-Cruz L., Puig-Domingo M., Halperin I. et al. Pheochromocytoma. Scandinavian Journal of Surgery. 2004; 93: 302–309.

2. Lam AK. Update on Adrenal Tumours in 2017 World Health Organization (WHO) of Endocrine Tumours. Endocr Pathol. 2017; 28 (3): 213–227. DOI: 10.1007/s12022-017-9484-5

3. Dahia PL. Pheochromocytoma and paraganglioma pathogenesis: learning from genetic heterogeneity. Nat Rev Cancer. 2014; 14 (2): 108–119. DOI: 10.1038/nrc3648

4. Burnichon N, Vescovo L, Amar L. et al. Integrative genomic analysis reveals somatic mutations in pheochromocytoma and paraganglioma. Hum Mol Genet. 2011; 20 (20): 3974–3985. DOI: 10.1093/hmg/ddr324

5. Turin CG, Crenshaw MM, Fishbein L. Pheochromocytoma and paraganglioma: germline genetics and hereditary syndromes. Endocr Oncol. 2022 Jun 28; 2 (1): R 65–R 77. DOI: 10.1530/EO-22-0044. PMID: 37435466; PMCID: PMC 10259326.

6. Burnichon N, Vescovo L, Amar L. et al. Integrative genomic analysis reveals somatic mutations in pheochromocytoma and paraganglioma. Hum Mol Genet. 2011; 20 (20): 3974–3985. DOI: 10.1093/hmg/ddr324

7. Nölting S, Bechmann N, Taieb D. et al. Personalized Management of Pheochromocytoma and Paraganglioma. Endocr Rev. 2022 Mar 9; 43 (2): 199–239. DOI: 10.1210/endrev/ bnab019. Erratum in: Endocr Rev. 2021 Dec 14; Erratum in: Endocr Rev. 2021 Dec 14. PMID: 34147030; PMCID: PMC 8905338.

8. Castro-Vega LJ, Buffet A, De Cubas AA. et al. Germline mutations in FH confer predisposition to malignant pheochromocytomas and paragangliomas. Hum Mol Genet. 2014; 23: 2440–2446.

9. Letouze E, Martinelli C, Loriot C. et al. SDH mutations establish a hypermethylator phenotype in paraganglioma. Cancer Cell. 2013; 23: 739–752.

10. Cascon A, Comino-Mendez I, Curras-Freixes M. et al. Wholeexome sequencing identifies MDH2 as a new familial paraganglioma gene. J Natl Cancer Inst. 2015; 107: pii djv053 DOI: 10.1093/jnci/djv053

11. Selak MA, Armour SM, MacKenzie ED. et al. Succinatelinks TCAcycle dysfunction to oncogenesis by inhibiting HIF-alpha prolylhydroxylase. Cancer Cell. 2005; 7: 77–85.

12. Hoekstra AS, Bayley JP. The role of complex II in disease. Biochim Biophys Acta. 2013; 1827 (5): 543–551. DOI: 10.1016/j.bbabio.2012.11.005

13. Fishbein L, Leshchiner I, Walter V. et al. Comprehensivemolecular characterization of pheochromocytoma and paraganglioma. Cancer Cell. 2017; 31: 181–193.

14. Gupta G, Pacak K, Committee AAS. Precision Medicine: An Update on Genotype/ Biochemical Phenotype Relationships in Pheochromocytoma/Paraganglioma Patients. Endocr Pract 2017; 23: 690–704.

15. Leijon H, Remes S, Hagström J. et al. Variable somatostatin receptor subtype expression in 151 primary pheochromocytomas and paragangliomas. Hum Pathol. 2019 Apr; 86: 66–75. DOI: 10.1016/j.humpath.2018.11.020. Epub 2018 Dec 8. PMID: 30529752; PMCID: PMC 8192062.

16. Nastos K, Cheung VTF, Toumpanakis C. et al. Peptide Receptor Radionuclide Treatment and (131) I–MIBG in the management of patients with metastatic/progressive phaeochromocytomas and paragangliomas. J Surg Oncol. 2017 Mar;115 (4): 425–434. DOI: 10.1002/jso.24553. Epub 2017 Feb 6. PMID: 28166370.

17. Zandee WT, Brabander T, Blažević A et al. Symptomatic and Radiological Response to 177Lu-DOTATATE for the Treatment of Functioning Pancreatic Neuroendocrine Tumors. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Apr 1; 104 (4): 1336–1344. DOI: 10.1210/jc.2018-01991. PMID: 30566620.

18. Forrer F, Riedweg I, Maecke HR, Mueller-Brand J. Radiolabeled DOTATOC in patients with advanced paraganglioma and pheochromocytoma. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2008 Dec; 52 (4): 334–40. Epub 2008 May 16. PMID: 18480742.

19. Kong G, Grozinsky-Glasberg S, Hofman MS. et al. Efficacy of Peptide Receptor Radionuclide Therapy for Functional Metastatic Paraganglioma and Pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Sep 1;102(9):3278–3287. DOI: 10.1210/jc.2017-00816. PMID: 28605448.

20. Imhof A, Brunner P, Marincek N. et al. Response, survival, and long-term toxicity after therapy with the radiolabeled somatostatin analogue [90Y-DOTA]-TOC in metastasized neuroendocrine cancers. J Clin Oncol. 2011; 29 (17): 2416–2423.

21. Vyakaranam AR, Crona J, Norlen O. et al. Favorable outcome in patients with pheochromocytoma and paraganglioma treated with (177) Lu-DOTATATE. Cancers (Basel). 2019; 11 (7): 909. DOI: 10.3390/cancers11070909

22. Satapathy S, Mittal BR, Bhansali A. ‘Peptide receptor radionuclide therapy in the management of advanced pheochromocytoma and paraganglioma: A systematic review and meta-analysis’. Clin Endocrinol (Oxf). 2019; 91 (6): 718–727.

23. Yadav MP, Ballal S, Bal C. Concomitant 177Lu-DOTATATE and capecitabine therapy in malignant paragangliomas. EJNMMI Res. 2019; 9 (1): 13.

24. Taïeb D, Hicks RJ, Hindié E. et al. European Association of Nuclear Medicine Practice Guideline/Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Procedure Standard 2019 for radionuclide imaging of phaeochromocytoma and paraganglioma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019; 46 (10): 2112–2137.

25. NCCN Guidelines Version 1.2023 Neuroendocrine and Adrenal Tumors.

26. Fischer A, Kloos S, Maccio U. et al. Metastatic Pheochromocytoma and Paraganglioma: Somatostatin Receptor 2 Expression, Genetics, and Therapeutic Responses. J Clin Endocrinol Metab. 2023 Sep 18; 108 (10): 2676–2685. DOI: 10.1210/clinem/dgad166. PMID: 36946182; PMCID: PMC 10505550.

27. Kolasińska-Ćwikła A.D., M. Peczkowska M., Michałowska I., Pałucki J., Roszkowska-Purska K., Cichocki A., Samsel R., Cwikla J. B. 1151P – Biochemical and radiological efficacy of systmic lanreotide therapy of patients with advanced, unresectable, non-metastatic paraganglioma/pheochromocytoma (PPGL) sporadic and hereditary. Annals of Oncology. 2024; 35 (suppl_2): S 749–S 761. DOI: 10.1016/annonc/annonc1598

28. Hescot S, Leboulleux S, Amar L. et al. One-year progression-free survival of therapy-naive patients with malignant pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Oct; 98 (10): 4006–12. DOI: 10.1210/jc.2013-1907. Epub 2013 Jul 24. PMID: 23884775.

29. Zhulikov Y. A., Kovalenko E. I., Galanova K. N. et al. Efficacy of chemotherapy and targeted therapy for metastatic pheochromocytoma / paraganglioma: retrospective analysis. Malignant tumours. 2024; 14 (3): 18–24. (In Russ.). https://doi.org/10.18027/2224-5057-2024-016