Preview

Медицинский алфавит

Расширенный поиск
Доступ открыт Открытый доступ  Доступ закрыт Доступ платный или только для Подписчиков

Биомаркеры нейровоспаления и микроциркуляторной дисфункции при болезни Альцгеймера: комплексная оценка патогенетической и диагностической роли

https://doi.org/10.33667/2078-5631-2025-2-29-38

Аннотация

Цель исследования – определение лабораторных биомаркеров БА, которые могли бы быть перспективны для исследования в качестве диагностических инструментов.

Материалы и методы. Были обследованы 111 пациентов (52 пациента с БА и 59 пациентов контрольной группы без когнитивных нарушений), у которых изучались концентрация 103 потенциальных биомаркеров в плазме крови (111 человек) и ЦСЖ (24 человека).

 Результаты. Получены статистически значимые различия (p≤0,01) в плазменной концентрации 43 биомаркеров у пациентов с БА и контрольной группы, в корреляционной матрице, отражающей взаимодействия между биомаркерами в ЦСЖ (17 маркеров) и в плазме крови (13 маркеров).

 Заключение. Полученные нами результаты свидетельствуют о значительной роли нейровоспаления, сосудистой патологии, ангиогенеза, дисфункции ГЭБ в патологическом процессе, происходящем при БА, которые ранее были подтверждены различными исследователями. Были выявлены патогенетически обоснованные плазменные биомаркеры, аффилированные с различными звеньями патогенеза БА. Биомаркеры липидного обмена, такие как Apo-A1, Apo-CII, в периферическом кровотоке могут рассматриваться как индикаторы сосудисто-нейродегенеративного процесса. Провоспалительные цитокины (IFNα, IFNγ, IL-15, IL-1а, IL-8, sTNFR-1, sTNFR-2, IL-12p70, включая его субъединицу IL-12p40, IL-17a, sCD 40L, sgp130, IP10, эндоглин) и противовоспалительные биомаркеры (G-CSF1, BMP9, комплемент С4, Д-димер, EFG1, эотаксин, фракталкин, G-CSF, GM–CSF, GDF-15, IL-1RA, IL-4, MDC, MIP1 β, MIP4, P-селектин, PEDF, sCD 30, sICAM-1, sNCAM-1, sIL2ra, sIL-4r, TGFα VEGF-C, альфа-1антитрипсин) в плазме крови являются перспективными кандидатами в будущие эффективные диагностические лабораторные биомаркеры. Наиболее перспективным биомаркером представляется субъединица 40 интерлейкина 12 (IL-12p40) в связи с ее повышением в плазме пациентов с БА в отличие от контрольной группы и наибольшим количеством корреляций ее плазменного уровня с другими биомаркерами в ЦСЖ.

Об авторах

А. К. Миночкин
СПб ГБУЗ «Городская больница № 40 Курортного административного района» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»
Россия

 Миночкин Алесь Константинович, зав. многопрофильным отделением; ассистент кафедры последипломного образования.

Сестрорецк, Санкт-Петербург



В. Ю. Лобзин
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; ФГБОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» Минобороны России
Россия

Лобзин Владимир Юрьевич, д. м. н., проф., зав. кафедрой неврологии и нейрохирургии; проф. кафедры нервных болезней

Санкт-Петербург



Н. Н. Сушенцева
СПб ГБУЗ «Городская больница № 40 Курортного административного района» Минздрава России
Россия

 Сушенцева Наталья Николаевна, начальник научно-исследовательской лаборатории трансляционной медицины

Сестрорецк, Санкт-Петербург



О. С. Попов
СПб ГБУЗ «Городская больница № 40 Курортного административного района» Минздрава России;
Россия

Попов Олег Сергеевич, биостатистик научно-исследовательской лаборатории трансляционной медицины

Сестрорецк, Санкт-Петербург



С. В. Апалько
СПб ГБУЗ «Городская больница № 40 Курортного административного района» Минздрава России
Россия

 Апалько Светлана Вячеславовна, к. б. н., начальник научно-исследовательской лаборатории трансляционной биомедицины и лаборатории медико-
генетических и геномных исследований

Сестрорецк, Санкт-Петербург

 



Ю. П. Коптева
СПб ГБУЗ «Городская больница № 40 Курортного административного района» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»
Россия

Коптева Юлия Павловна, врач кабинета КТ и МРТ рентгеновского отделения; ассистент кафедры последипломного образования

Сестрорецк, Санкт-Петербург



С. Д. Пономарева
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»
Россия

Пономарева Светлана Дмитриевна, младший научный сотрудник Медицинского института

Санкт-Петербург

 



С. Г. Щербак
СПб ГБУЗ «Городская больница № 40 Курортного административного района» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»
Россия

Щербак Сергей Григорьевич, д. м. н., проф., главный врач; зав. кафедрой последипломного образования

Сестрорецк, Санкт-Петербург



Список литературы

1. Литвиненко И. В., Лобзин В. Ю., Емелин А. Ю., Колмакова К. А., Лупанов И. А. Роль нейровоспаления в развитии болезни Альцгеймера. Известия Российской Военно-медицинской академии. 2022; 41 (S 4): 50–56.

2. Wohleb E. S., Powell N. D., Godbout J. P., Sheridan J. F. Stress-induced recruitment of bone marrow-derived monocytes to the brain promotes anxiety-like behavior. J. Neurosci. 2013; 33: 13820–13833.

3. Sochoka M., Diniz B. S., Leszek, J. Inflammatory responses in the CNS: Fried or foe? Mol. Neurobiol. 2017; 54: 8071–8089.

4. McGeer P.L., Rogers J., McGeer E. G. Inflammation, antiinflammatory agents, and Alzheimer’s disease: The last 22 years. J. Alzheimer’s Dis. 2016; 54: 853–857.

5. Pasinetti G. M. From epidemiology to therapeutic trials with anti-inflammatory drugs in Alzheimer’s disease: The role of NSAIDs and cyclooxygenase in β-amyloidosis and clinical dementia1. J. Alzheimer’s Dis. 2002; 4: 435–445.

6. Harder D. R., Zhang C., Gebremedhin D. Astrocytes function in matching blood flow to metabolic activity. News Physiol. Sci. 2002; 17: 27–31.

7. Zlokovic B. V. The blood-brain barrier in health and chronic neurodegenerative disorders. Neuron. 2008; 57: 178–201.

8. Abbott N. J., Friedman A. Overview and introduction: The blood-brain barrier in health and disease. Epilepsia. 2012; 53: 1–6.

9. Kim J.-B., Yu Y.-M., Kim S.-W., Lee J.-K. Anti-inflammatory mechanism is involved in ethyl pyruvate-mediated efficacious neuroprotection in the postischemic brain. Brain Res. 2005; 1060: 188–192.

10. Albert MS, DeKosky ST, Dickson D. et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on AgingAlzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2011 May; 7 (3): 270–9. DOI: 10.1016/j.jalz.2011.03.008. Epub 2011 Apr 21.

11. Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA. et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on AgingAlzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2011 May; 7 (3): 280–92. DOI: 10.1016/j.jalz.2011.03.003. Epub 2011 Apr 21.

12. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H. et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2011 May; 7 (3): 263–9. DOI: 10.1016/j.jalz.2011.03.005. Epub 2011 Apr 21.

13. Paula-Lima AC, Tricerri MA, Brito-Moreira J, Bomfim TR, Oliveira FF, Magdesian MH, Grinberg LT, Panizzutti R, Ferreira ST. Human apolipoprotein A-I binds amyloid-beta and prevents Abeta-induced neurotoxicity. Int J. Biochem. Cell Biol. 2009; 41: 1361–1370.

14. Lefterov I, Fitz NF, Cronican AA, Fogg A, Lefterov P, Kodali R, Wetzel R, Koldamova R. Apolipoprotein A-I deficiency increases cerebral amyloid angiopathy and cognitive deficits in APP/PS 1DeltaE 9 mice. J. Biol. Chem. 2010; (285): 36945–36957.

15. Slot RER, Van Harten AC, Kester MI, Jongbloed W, Bouwman FH, Teunissen CE, Scheltens P, Veerhuis R, van der Flier WM. Apolipoprotein A1 in Cerebrospinal Fluid and Plasma and Progression to Alzheimer's Disease in Non-Demented Elderly. J. Alzheimers Dis. 2017; 56 (2): 687–697.

16. Haas MJ, Mooradian AD. Inflammation, high-density lipoprotein and cardiovascular dysfunction. Curr. Opin. Infect. Dis. 2011; 24: 265–72.

17. Gazi IF, Apostolou FA, Liberopoulos EN. et al. Leptospirosis is associated with markedly increased triglycerides and small dense low-density lipoprotein and decreased high-density lipoprotein. Lipids. 2011; 46: 953–60.

18. Ripolles Piquer B, Nazih H, Bourreille A. et al. Altered lipid, apolipoprotein, and lipoprotein profiles in inflammatory bowel disease: consequences on the cholesterol efflux capacity of serum using Fu5AH cell system. Metabolism. 2006; 55: 980–8.

19. Martínez-Morillo Eduardo, Hansson Oskar, Atagi Yuka, Bu Guojun, Minthon Lennart, Diamandis Eleftherios, Nielsen Henrietta. Total apolipoprotein E levels and specific isoform composition in cerebrospinal fluid and plasma from Alzheimer's disease patients and controls. Acta Neuropathol. 2014 May; 127 (5): 633–43. DOI: 10.1007/s00401-014-1266-2. Epub 2014 Mar 15.

20. Ogunmokun Gilbert, Dewanjee Saikat, Chakraborty Pratik, Valupadas Chandrasekhar, Chaudhary Anupama, Kolli Viswakalyan, Anand Uttpal, Vallamkondu Jayalakshmi, Goel Parul, Prasad Reddy Paluru Hari, Dip Gill Kiran, Reddy P Hemachandra, De Feo Vincenzo, Kandimalla Ramesh. The Potential Role of Cytokines and Growth Factors in the Pathogenesis of Alzheimer's Disease. Cells. 2021 Oct 18; 10 (10): 2790. DOI: 10.3390/cells10102790

21. Rubio-Perez J.M., Morillas-Ruiz J.M. A review: Inflammatory process in Alzheimer’s disease, role of cytokines. Sci. World J. 2012; 2012: 756357.

22. Zachary I. Signaling mechanisms mediating vascular protective actions of vascular endothelial growth factor. Am. J. Physiol. CellPhysiol. 2001; 280: C 1375–C 1386.

23. Jin K., Peel A. L., Mao X. O., Xie L., Cottrell B. A., Henshall D. C., Greenberg D. A. Increased hippocampal neurogenesis in Alzheimer’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004; 101: 343–347.

24. Alasmari F., Alshammari M. A., Alasmari A. F., Alanazi W. A., Alhazzani K. Neuroinflamma tory Cytokines Induce Amyloid Beta Neurotoxicity through Modulating Amyloid Precursor Protein Levels. Metabolism. Biomed. Res. Int. 2018; 2018: 3087475.

25. Richartz E. et al. Decline of immune responsiveness: a pathogenetic factor in Alzheimer’s disease? Journal of psychiatric research. 2005; 39: 535–543. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2004.12.005

26. Tan M-S, Yu J-T, Jiang T, Zhu X–C, Guan H-S, Tan L. IL12/23 p40 inhibition ameliorates Alzheimer's disease-associated neuropathology and spatial memory in SAMP8 Mice. JAD. 2013; 38: 633–646. DOI: 10.3233/JAD-131148

27. Berg J, Prokop S, Miller KR. et al. Inhibition of IL-12/IL-23 signaling reduces Alzheimer's disease – like pathology and cognitive decline. Nat Med. 2012; 18: 1812–1819. DOI: 10.1038/nm.2965

28. Hu WT, Holtzman DM, Fagan AM. et al. Plasma multianalyte profiling in mild cognitive impairment and Alzheimer disease. Neurology. 2012; 9: 897–905. DOI: 10.1212/WNL.0b013e318266fa70

29. Bagyinszky E. et al. Role of inflammatory molecules in the Alzheimer’s disease progression and diagnosis. J. Neurological Sci. 2017; 376: 242–254.

30. Latta CH, Brothers HM, Wilcock DM. Neuroinflammation in Alzheimer's disease; A source of heterogeneity and target for personalized therapy. Neuroscience. 2015 Aug 27; 302: 103–11. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2014.09.061. Epub 2014 Oct 5. PMID: 25286385; PMCID: PMC 4602369.

31. Phillips E. C. et al. Astrocytes and neuroinflammation in Alzheimer’s disease. Biochemical Soc. Trans. 2014; 42: 1321–1325.

32. Li Q, Barres BA. Microglia and macrophages in brain homeostasis and disease. Nat Rev Immunol. 2018; 18: 225–42. DOI: 10.1038/nri.2017.125

33. Schafer DP, Stevens B. Microglia function in central nervous system development and plasticity. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015; 7: a020545. DOI: 10.1101/cshperspect.a020545

34. McFarland KN, Chakrabarty P. Microglia in Alzheimer's Disease: a Key Player in the Transition Between Homeostasis and Pathogenesis. Neurotherapeutics. 2022; 19: 186–208. DOI: 10.1007/s13311-021-01179-3

35. Preman P., Alfonso-Triguero M., Alberdi E., Verkhratsky A., Arranz A. Astrocytes in Alzheimer’s Disease: Pathological Significance and Molecular Pathways. Cells. 2021; 10: 540.

36. Gamage R., Wagnon I., Rossetti I., Childs R., Niedermayer G., Chesworth R., Gyengesi E. Cholinergic Modulation of Glial Function During Aging and Chronic Neuroinflammation. Front. Cell. Neurosci. 2020; 14: 577912.

37. Hylén U., Eklund D., Humble M., Bartoszek J., Sarndahl E., Bejerot S. Increased inflammasome activity in markedly ill psychiatric patients: An explorative study. J. Neuroimmunol. 2020; 339: 577119.

38. Preman P., Alfonso-Triguero M., Alberdi E., Verkhratsky A., Arranz A. Astrocytes in Alzheimer’s Disease: Pathological Significance and Molecular Pathways. Cells. 2021; 10: 540.

39. Одинак М. М., Емелин А. Ю., Лобзин В. Ю. Нарушение когнитивных функций при цереброваскулярной патологии. СПб., 2022; 229.

40. Лобзин В. Ю. Сосудисто-нейродегенеративные когнитивные нарушения (патогенез, клинические проявления, ранняя и дифференциальная диагностика): дис. … докт. мед. наук. Санкт-Петербург, 2016. С. 333.

41. Колмакова К. А. Нарушение церебральной и системной гемодинамики при болезни Альцгеймера: специальность 14.01.11 Нервные болезни: дис. … канд. мед. наук / Колмакова Кристина Андреевна, 2020. 149 с.

42. Alvarez-Vergara M.I., Rosales-Nieves A.E., March-Diaz R. et al. Non-productive angiogenesis disassembles Aß plaque-associated blood vessels. Nat Commun. 2021; 12: 3098. https://doi.org/10.1038/s41467-021-23337-z

43. Zimetti F., Adorni M. P., Marsillach J., Marchi C., Trentini A., Valacchi G., Cervellati C. (2021). Connection between the altered HDL antioxidant and anti-inflammatory properties and the risk to develop Alzheimer’s disease: a narrative review. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2021.

44. Ouimet M., Barrett T. J., Fisher E. A. Review Basic Mechanisms and Their Roles in Vascular Health and Disease. Circ. Res. 2019; 124: 1505–1518.

45. Shao B., Heinecke J. W. Quantifying HDL proteins by mass spectrometry: how many proteins are there and what are their functions? Expert review of proteomics. 2018; 15(1): 31–40.

46. Marsillach J., Adorni M. P., Zimetti F., Papotti B., Zuliani G., Cervellati C. HDL Proteome and Alzheimer’s Disease: Evidence of a Link. Antioxidants. 2020; 9 (12): 1224.

47. Zhou A. L., Swaminathan S. K., Curran G. L., Poduslo J. F., Lowe V. J., Li L., Kandimalla K. K. Apolipoprotein AI crosses the blood-brain barrier through clathrin-independent and cholesterol-mediated endocytosis. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2019; 369 (3): 481–488.

48. Zhou A. L., Swaminathan S. K., Curran G. L., Poduslo J. F., Lowe V. J., Li L., Kandimal la K. K. Apolipoprotein AI crosses the blood-brain barrier through clathrin-independent and cholesterol-mediated endocytosis. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2019; 369 (3): 481–488.

49. Zenaro E., Pietronigro E., Bianca V. D., Piacentino G., Marongiu L., Budui S., Constantin G. Neutrophils promote Alzheimer's disease–like pathology and cognitive decline via LFA-1 integrin. Nature medicine. 2015; 21 (8): 880–886.

50. Oberstein T. J., Taha L., Spitzer P., Hellstern J., Herrmann M., Kornhuber J., Maler J. M. Imbalance of circulating Th17 and regulatory T cells in Alzheimer’s disease: a case control study. Frontiers in immunology. 2018; 9: 1213.

51. Doecke J. D., Laws S. M., Faux N. G., Wilson W., Burnham S. C., Lam C. P., Lifestyle Research Group. Blood-based protein biomarkers for diagnosis of Alzheimer disease. Archives of neurology. 2012; 69 (10): 1318–1325.

52. Gordon S., Martinez F. O. Alternative activation of macrophages: mechanism and functions. Immunity. 2010; 32 (5): 593–60.

53. Kawahara K., Suenobu M., Yoshida A., Koga K., Hyodo A., Ohtsuka H., Nakayama H. Intracerebral microinjection of interleukin-4/interleukin-13 reduces β-amyloid accumulation in the ipsilateral side and improves cognitive deficits in young amyloid precursor protein 23 mice. Neuroscience. 2012; 207: 243–260.

54. Suh H. S., Zhao M. L., Derico L., Choi N., Lee S. C. Insulin-like growth factor 1 and 2 (IGF1, IGF2) expression in human microglia: differential regulation by inflammatory mediators. Journal of neuroinflammation. 2013; 10 (1): 1–12.

55. Althubaity N., Schubert J., Martins D., Yousaf T., Nettis M. A., Mondelli V., Veronese M. Choroid plexus enlargement is associated with neuroinflammation and reduction of blood brain barrier permeability in depression. NeuroImage: Clinical. 2022; 33: 102926.

56. Müller N. The role of intercellular adhesion molecule-1 in the pathogenesis of psychiatric disorders. Frontiers in Pharmacology. 2019; 10: 1251.

57. Ebrahimi T., Rust M., Kaiser S. N., Slowik A., Beyer C., Koczulla A. R., Bach J. P. α1-antitrypsin mitigates NLRP3-inflammasome activation in amyloid β1–42-stimulated murine astrocytes. Journal of neuroinflammation. 2018; 15 (1): 1–15.

58. Rossi E., Bernabeu C., Smadja D. M. Endoglin as an adhesion molecule in mature and progenitor endothelial cells: a function beyond TGF-β. Frontiers in Medicine. 2019; 6: 10.

59. Park E. S., Kim S., Yao D. C., Savarraj J. P., Choi H. A., Chen P. R., Kim E. Soluble Endoglin Stimulates Inflammatory and Angiogenic Responses in Microglia That Are Associated with Endothelial Dysfunction. International Journal of Molecular Sciences. 2022; 23 (3): 1225.

60. Tvarijonaviciute A., Zamora C., Ceron J. J., Bravo-Cantero A.F., Pardo-Marin L., Valverde S., Lopez-Jornet P. Salivary biomarkers in Alzheimer’s disease. Clinical Oral Investigations. 2020; 24 (10): 3437–3444.

61. Wang J., Huang R., Tian S., Lin H., Guo D., An K., Wang S. Elevated plasma level of D-dimer predicts the high risk of early cognitive impairment in type 2 diabetic patients as carotid artery plaques become vulnerable or get aggravated. Current Alzheimer Research. 2019; 16 (5): 396–404.

62. Karkkainen M. J., Saaristo A., Jussila L., Karila K. A., Lawrence E. C., Pajusola K., Alitalo K. A model for gene therapy of human hereditary lymphedema. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2001; 98 (22): 12677–12682.

63. Trinchieri G. et al. The IL-12 family of heterodimeric cytokines: new players in the regulation of T cell responses. Immunity. 2003; 19: 641–644.

64. Cooper AM, Khader SA. IL-12p40: an inherently agonistic cytokine. Trends Immunol. 2007 Jan; 28 (1): 33–8. DOI: 10.1016/j.it.2006.11.002. Epub 2006 Nov 28. PMID: 17126601.

65. Vom Berg J, Prokop S, Miller KR, Obst J, Kälin RE, Lopategui-Cabezas I, Wegner A, Mair F, Schipke CG, Peters O, Winter Y, Becher B, Heppner FL. Inhibition of IL-12/IL-23 signaling reduces Alzheimer's disease-like pathology and cognitive decline. Nat Med. 2012 Dec; 18 (12): 1812–9. DOI: 10.1038/nm.2965. Epub 2012 Nov 25. PMID: 23178247.


Рецензия

Для цитирования:


Миночкин А.К., Лобзин В.Ю., Сушенцева Н.Н., Попов О.С., Апалько С.В., Коптева Ю.П., Пономарева С.Д., Щербак С.Г. Биомаркеры нейровоспаления и микроциркуляторной дисфункции при болезни Альцгеймера: комплексная оценка патогенетической и диагностической роли. Медицинский алфавит. 2025;(2):29-38. https://doi.org/10.33667/2078-5631-2025-2-29-38

For citation:


Minochkin A.K., Lobzin V.Yu., Sushentseva N.N., Popov О.S., Apalko S.V., Kopteva Yu.P., Ponomareva S.D., Shcherbak S.G. Biomarkers of neuroinflammation and microcirculatory dysfunction in Alzheimer's disease: a comprehensive assessment of the pathogenetic and diagnostic role. Medical alphabet. 2025;(2):29-38. (In Russ.) https://doi.org/10.33667/2078-5631-2025-2-29-38

Просмотров: 151


ISSN 2078-5631 (Print)
ISSN 2949-2807 (Online)