«Внутренний мир» люминального HER 2-негативного метастатического рака молочной железы: эффективность рибоциклиба в зависимости от истинного (intrinsic) геномного подтипа

Гетерогенность рака молочной железы (РМЖ), обусловливающая различные клинические сценарии развития болезни, пока малодоступна углубленной оценке в реальной клинической практике. В основе этой гетерогенности лежат прежде всего внутренние (истинные) подтипы РМЖ, определяемые с помощью геномных тестов, и эти истинные подтипы могут отличаться от тех характеристик и – в итоге – молекулярно-генетических подтипов, которые мы определяем по результатам иммуногистохимического (ИГХ) исследования. В настоящее время общепризнанными являются четыре внутренних подтипа: люминальные A и B, HER-обогащенный (HER2-Е) и базальноподобный. На долю внутреннего HER2-Е подтипа при люминальном HER-отрицательном (ЭР+HER–) РМЖ приходится 11–22 % случаев. Эффективность комбинации гормонотерапии (ГТ) и CDK4/6-ингибитора рибоциклиба при HER2-E подтипе была оценена в крупном эксплоративном анализе исследований MONALEESA-2, -3 и -7. Выигрыш в выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) от добавления рибоциклиба к ГТ отмечался при всех внутренних подтипах, кроме базальноподобного, и был максимальным при HER2-E – подтипе: рибоциклиб увеличил медиану БВП до 16,4 месяца с 5,5 на ГТ (ОР = 0,389; p < 0,0001) и медиану ОВ до 40,3 месяца с 29,4 (ОР = 0,600; p = 0,0180). Существенная частота встречаемости «истинного» внутреннего HER2-Е ЭР+HER– РМЖ, низкая эффективность моноГТ при данном подтипе является еще одним аргументом в пользу назначения комбинации рибоциклиба с ГТ в ранних линиях. Информация о внутреннем подтипе не только приближает нас к пониманию опухолевой гетерогенности, но и может в будущем стать значимым фактором в определении тактики лечения.

1. van’t Veer L. J., Paik S., Hayes D. F. Gene expression profiling of breast cancer: A new tumor marker. J Clin Oncol. 2005; 23: 1631–1635.

2. Perou C. M., Sorlie T., Eisen M. B., et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000; 406: 747–752.

3. Sorlie T., Perou C. M., Tibshirani R., et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 10869–10874.

4. Hu Z., Fan C., Oh D. S. et al. The molecular portraits of breast tumors are conserved across microarray platforms. BMC Genomics 7, 96 (2006). https://doi.org/10.1186/1471–2164–7–96

5. Parker J. S., Mullins M., Cheang M. C., Leung S., Voduc D., Vickery T., Davies S., Fauron C., He X., Hu Z., Quackenbush J. F., Stijleman I. J., Palazzo J., Marron J. S., Nobel A. B., Mardis E., Nielsen T. O., Ellis M. J., Perou C. M., Bernard P. S. Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes. J Clin Oncol. 2009 Mar 10; 27 (8): 1160–7. DOI: 10.1200/JCO.2008.18.1370.

6. Gnant M., Harbeck N., Thomssen C. St. Gallen 2011: Summary of the Consensus Discussion. Breast Care (Basel). 2011; 6 (2): 136–141. DOI: 10.1159/000328054.

7. Goldhirsch A., Winer E. P., Coates A. S., Gelber R. D., Piccart-Gebhart M., Thürlimann B., Senn H. J.; Panel members. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: Highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol. 2013 Sep; 24 (9): 2206–23. DOI: 10.1093/annonc/mdt303.

8. Eroles P., Bosch A., Pérez-Fidalgo J.A., Lluch A. Molecular biology in breast cancer: Intrinsic subtypes and signaling pathways. Cancer Treat Rev. 2012 Oct; 38 (6): 698–707. DOI: 10.1016/j.ctrv.2011.11.005.

9. Cheang M. C., Martin M., Nielsen T. O., Prat A., Voduc D., Rodriguez-Lescure A., Ruiz A., Chia S., Shepherd L., Ruiz-Borrego M., Calvo L., Alba E., Carrasco E., Caballero R., Tu D., Pritchard K. I., Levine M. N., Bramwell V. H., Parker J., Bernard P. S., Ellis M. J., Perou C. M., Di Leo A., Carey L. A. Defining breast cancer intrinsic subtypes by quantitative receptor expression. Oncologist. 2015 May; 20 (5): 474–82. DOI: 10.1634/theoncologist.2014–0372.

10. Cejalvo J. M., Martínez de Dueñas E., Galván P., García-Recio S., Burgués Gasión O., Paré L., Antolín S., Martinello R., Blancas I., Adamo B., Guerrero-Zotano Á., Muñoz M., Nucíforo P., Vidal M., Pérez R. M., Chacón López-Muniz J.I., Caballero R., Peg V., Carrasco E., Rojo F., Perou C. M., Cortés J., Adamo V., Albanell J., Gomis R. R., Lluch A., Prat A. Intrinsic Subtypes and Gene Expression Profiles in Primary and Metastatic Breast Cancer. Cancer Res. 2017 May 1; 77 (9): 2213–2221. DOI: 10.1158/0008–5472.can-16–2717.

11. Prat A., Parker J. S., Fan C., Cheang M. C.U., Miller L. D., Bergh J., Chia S. K.L., Bernard P. S., Nielsen T. O., Ellis M. J., Carey L. A., Perou C. M. Concordance among gene expression-based predictors for ER-positive breast cancer treated with adjuvant tamoxifen. Ann Oncol. 2012 Nov; 23 (11): 2866–2873. DOI: 10.1093/annonc/mds080.

12. Prat A., Cheang M. C., Galván P., Nuciforo P., Paré L., Adamo B., Muñoz M., Viladot M., Press M. F., Gagnon R., Ellis C., Johnston S. Prognostic Value of Intrinsic Subtypes in Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer Treated with Letrozole with or Without Lapatinib. JAMA Oncol. 2016 Oct 1; 2 (10): 1287–1294. DOI: 10.1001/jamaoncol.

13. Hortobagyi G. N., Stemmer S. M., Burris H. A., Yap Y. S., Sonke G. S., Hart L., Campone M., Petrakova K., Winer E. P., Janni W., Conte P., Cameron D. A., André F., Arteaga C. L., Zarate J. P., Chakravartty A., Taran T., Le Gac F., Serra P., O’Shaughnessy J. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 10; 386 (10): 942–950. DOI: 10.1056/NEJMoa2114663.

14. Slamon D. J., Neven P., Chia S., Jerusalem G., De Laurentiis M., Im S., Petrakova K., Valeria Bianchi G., Martín M., Nusch A., Sonke G. S., De la Cruz-Merino L., Beck J. T., Ji Y., Wang C., Deore U., Chakravartty A., Zarate J. P., Taran T., Fasching P. A. Ribociclib plus fulvestrant for postmenopausal women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer in the phase III randomized MONALEESA-3 trial: Updated overall survival. Ann Oncol. 2021 Aug; 32 (8): 1015–1024. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.05.353.

15. Lu Y. S., Im S. A., Colleoni M., Franke F., Bardia A., Cardoso F., Harbeck N., Hurvitz S., Chow L., Sohn J., Lee K. S., Campos-Gomez S., Villanueva Vazquez R., Jung K. H., Babu K. G., Wheatley-Price P., De Laurentiis M., Im Y. H., Kuemmel S., El-Saghir N., O’Regan R., Gasch C., Solovieff N., Wang C., Wang Y., Chakravartty A., Ji Y., Tripathy D. Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre- and Perimenopausal Patients with HR+/HER2–Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7: A Phase III Randomized Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2022 Mar 1; 28 (5): 851–859. DOI: 10.1158/1078–0432.ccr-21–3032.

16. Pratt A., Anwesha Chaudhury, Nadia Solovieff, Laia Pare, Debora Martinez, Nuria Chic, Olga Martinez, et al. orrelative biomarker analysis of intrinsic subtypes and efficacy across the MONALEESA Phase III studies & SABCS 2020; Abstract GS 1–04. Oral. https://www.sabcs.org/ (last access: 20.03.2023)

17. Lisa Carey, Nadia Solovieff, Fabrice André, Joyce O’Shaughnessy, David A. Cameron, Wolfgang Janni, Gabe S. Sonke, Yoon-Sim Yap, et al. Correlative analysis of overall survival by intrinsic subtype across the MONALEESA-2, –3, and –7 studies of ribociclib + endocrine therapy in patients with HR+/HER2–advanced breast cancer, SABCS 2021, Presentation # GS 2–00. Oral. https://www.sabcs.org/ (last access: 20.03.2023)

18. NCT05207709. https://clinicaltrials.gov/ (last access: 20.03.2023)

19. Globocan 2020. https://gco.iarc.fr/today/ (last access: 20.03.2023)