Дозоуплотненная неоадъювантная химиотерапия первично-операбельного и местнораспространенного неоперабельного тройного-негативного рака молочной железы: первые результаты проспективного одноцентрового исследования

Введение. Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) является стандартом лечения ТН РМЖ начиная с самых ранних стадий, а достижение полного лечебного патоморфоза (pCR) ассоциировано не только с достоверным увеличением бессобытийной и общей выживаемости, но и напрямую влияет на дальнейшую лечебную тактику. При отсутствии pCR назначается еще и адъювантная терапия, тогда как в случае достижения pCR дополнительное лекарственное лечение не проводится. Несмотря на большое число исследований, посвященных НАХТ ТН подтипа РМЖ, использование в опубликованных работах схем химиотерапии, различающихся как по составу препаратов, так и по режимам их дозирования, затрудняет интерпретацию результатов и выбор наиболее эффективного варианта лечения для клинической практики.
Цель исследования. Изучение эффективности дозоинтенсивной НАХТ по схеме 4ddAC, затем 12 еженедельных введений паклитаксела и карбоплатина при ТН РМЖ по частоте pCR и системе RCB; определение предиктивных факторов эффективности данного режима НАХТ и влияния дозоинтенсивности лечения на частоту pCR.
Методы. В проспективное однорукавное исследование включены 154 пациентки с ТН РМЖ, получившие дозоинтенсивную НАХТ по вышеуказанной схеме с января 2017 по март 2022 года. 58,5 % пациенток имели III стадию заболевания, 21,4 % – поражение лимфоузлов уровня N 3.
Результаты. Частота pCR (RCB 0) составила 53,25 % (n = 82), RCB 0–I – 66,88 % (n = 103) и была выше при Т1–2 vs T3–4 (75,90 и 56,3 %; р =0,020), прогрессирование заболевания наблюдалось у 3,25 % (n = 4). При операбельном раке частота pCR составила 58,60 %, при местнораспространенном – 47,60 %. Герминальные мутации в генах BRCA1/2 выявлены в 21,43 % (n = 33), наиболее часто встречаемой мутацией была BRCA1 5382insC – 63,64 % (21/33). На долю редких мутаций (выявленных с помощью NGS) пришлось 30,3 % (n = 10). Единственным фактором, ассоциированным с достоверным увеличением частоты pCR, был возраст ≤ 50 лет (p = 0,010), отмечена тенденция к повышению частоты pCR в подгруппах T1–2 (p = 0,052) и BRCA1/2 mut (p = 0,080). Редукция дозы выполнялась только в связи с развитием нежелательных явлений II–III степени, при этом влияния дозоинтенсивности на достижение pCR не выявлено.
Выводы. Данное исследование является наиболее крупным по изучению эффективности НАХТ по схеме 4 ddAC, затем 12 PC при ТН РМЖ. Режим позволяет добиться высокой частоты pCR, несмотря на большой удельный вес пациенток с местнораспространенным РМЖ. Высокая частота редких мутаций в генах BRCA1/2 и потенциальная терапевтическая значимость этого маркера при сохранении резидуальной болезни диктуют необходимость выполнения NGS всем пациенткам с ТН РМЖ.

1. Sørlie T, Perou CM, Tibshirani R et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA. 2001 Sep 11; 98 (19): 10869–74. DOI: 10.1073/pnas.191367098. PMID: 11553815; PMCID: PMC 58566.

2. Castrellon AB, Pidhorecky I, Valero V et al. The Role of Carboplatin in the Neoadjuvant Chemotherapy Treatment of Triple Negative Breast Cancer. Oncol Rev. 2017 Mar 17; 11 (1): 324. DOI: 10.4081/oncol.2017.324. PMID: 28382189; PMCID:PMC 5365000.

3. Артамонова Е. В., Коваленко Е. И. Системное лечение рака молочной железы. (издание 2-е, исправленное и дополненное) М.: Ре Медиа, 2021. 128 с. Artamonova E. V., Kovalenko E. I. Systemic treatment of breast cancer. (2nd edition, revised and enlarged) M.: Re Media, 2021. 128 p.

4. Рак молочной железы: руководство для врачей. Под ред. Д. А. Рябчикова, А. В. Петровского. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2023. 400 с. DOI: 10.33029/9704–7400–0-brc-2023–1–400. ISBN: 978–5–9704–7499–0. Breast Cancer: A Guide for Physicians. Ed. D. A. Ryabchikova, A. V. Petrovsky. Moscow: GEOTAR-Media, 2023. 400 p. DOI: 10.33029/9704–7400–0-brc-2023–1–400. ISBN: 978–5–9704–7499–0.

5. Sikov WM, Berry DA, Perou CM et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol. 2015 Jan 1; 33 (1): 13–21. DOI: 10.1200/jco.2014.57.0572. Epub 2014 Aug 4. PMID:25092775; PMCID: PMC: 4268249.

6. Loibl S, Weber KE, Timms KM et al. Survival analysis of carboplatin added to an anthracycline/taxane-based neoadjuvant chemotherapy and HRD score as predictor of response-fial results from GeparSixto. Ann Oncol. 2018 Dec 1; 29 (12): 2341–2347. DOI: 10.1093/annonc/mdy460. PMID: 30335131.

7. Loibl S, O’Shaughnessy J, Untch M et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): A randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Apr; 19 (4): 497–509. DOI: 10.1016/S 1470–2045(18)30111–6. Epub 2018 Feb 28. PMID: 29501363.

8. Poggio F, Bruzzone M, Ceppi M et al. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2018 Jul 1; 29 (7): 1497–1508. DOI: 10.1093/annonc/mdy127. PMID: 29873695.

9. Spring LM, Fell G, Arfe A et al. Pathologic Complete Response after Neoadjuvant Chemotherapy and Impact on Breast Cancer Recurrence and Survival: A Comprehensive meta-analysis. Clin Cancer Res. 2020 Jun 15; 26 (12): 2838–2848. DOI: 10.1158/1078–0432.CCR-19–3492. Epub 2020 Feb 11. PMID: 32046998; PMCID:PMC 7299787.

10. Simon R, Norton L. The Norton-Simon hypothesis: designing more effective and less toxic chemotherapeutic regimens. Nat Clin Pract Oncol. 2006 Aug; 3 (8): 406–7. DOI: 10.1038/ncponc0560. PMID: 16894366.

11. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Increasing the dose intensity of chemotherapy by more frequent administration or sequential scheduling: a patient-level meta-analysis of 37298 women with early breast cancer in 26 randomised trials. Lancet. 2019 Apr 6; 393 (10179): 1440–1452. DOI: 10.1016/s0140–6736(18)33137–4. Epub 2019 Feb 8. PMID: 30739743; PMCID:PMC: 6451189.

12. Blondeaux E, Lambertini M, Michelotti A. et al. Dose-dense adjuvant chemotherapy in early breast cancer patients: 15-year results of the Phase 3 Mammella InterGruppo (MIG)-1 study. Br J Cancer. 2020 May; 122 (11): 1611–1617. DOI: 10.1038/s41416–020–0816–8. Epub 2020 Mar 31. PMID: 32231293; PMCID: PMC 7251109.

13. Geyer CE, Sikov WM, Huober J et al. Long-term effiacy and safety of addition f carboplatin with or without veliparib to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer: 4-year follow-up data from BrighTNess, a randomized phase III trial. Ann Oncol. 2022 Apr; 33 (4): 384–394. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.01.009. Epub 2022 Jan 31. PMID: 35093516.

14. Shepherd JH, Ballman K, Polley MC et al. CALGB 40603 (Alliance): Long-Term Outcomes and Genomic Correlates of Response and Survival After Neoadjuvant Chemotherapy with or Without Carboplatin and Bevacizumab in Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol. 2022 Apr 20; 40 (12): 1323–1334. DOI: 10.1200/jco.21.01506. Epub 2022 Jan 19. PMID: 35044810; PMCID: PMC 9015203.

15. Fontaine C, Renard V, Van den Bulk H et al. Weekly carboplatin plus neoadjuvant anthracycline-taxane-based regimen in early triple-negative breast cancer: A prospective phase II trial by the Breast Cancer Task Force of the Belgian Society of Medical Oncology (BSMO). Breast Cancer Res Treat. 2019 Aug; 176 (3): 607–615.DOI: 10.1007/s10549–019–05259-z. Epub 2019 May 8. PMID: 31069589.

16. Schmid P, Cortes J, Pusztai L et al. KEYNOTE-522 Investigators. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 27; 382 (9): 810–821.DOI: 10.1056/nejmoa1910549. PMID: 32101663.

17. Mittendorf EA, Zhang H, Barrios CH et al. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2020 Oct 10; 396 (10257): 1090–1100. DOI: 10.1016/s0140–6736(20)31953-X. Epub 2020 Sep 20. PMID: 32966830.

18. Yau C, Osdoit M, van der Noordaa M, Shad S, et al. I-SPY 2 Trial Consortium; Boughey JC, Goetz MP, Hoskin T, Gould R, Valero V, Edge SB, Abraham JE, Bartlett JMS, Caldas C, Dunn J, Earl H, Hayward L, Hiller L, Provenzano E, Sammut SJ, Thomas JS, Cameron D, Graham A, Hall P, Mackintosh L, Fan F, Godwin AK, Schwensen K, Sharma P, DeMichele AM, Cole K, Pusztai L, Kim MO, van’t Veer LJ, Esserman LJ, Symmans WF. Residual cancer burden after neoadjuvant chemotherapy and long-term survival outcomes in breast cancer: A multicentre pooled analysis of 5161 patients. Lancet Oncol. 2022 Jan; 23 (1): 149–160. DOI: 10.1016/s1470–2045(21)00589–1. Epub 2021 Dec 11. PMID: 34902335; PMCID: PMC 9455620.

19. Sikov WM, Berry DA, Perou CM, et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol. 2015 Jan 1; 33 (1): 13–21. DOI: 10.1200/jco.2014.57.0572. Epub 2014 Aug 4. PMID: 25092775; PMCID: PMC 4268249.

20. Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B et al. OlympiA Clinical Trial Steering Committee and Investigators. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Jun 24; 384 (25): 2394–2405. DOI: 10.1056/nejmoa2105215. Epub 2021 Jun 3. PMID: 34081848.