Эффективность ингибиторов фактора некроза опухоли – и их концентрация и иммуногенность: особенности при различных иммуноопосредованных заболеваниях

Цель исследования. Сравнить концентрацию и иммуногенность ингибиторов ФНО-α и их связь с эффективностью у пациентов с ревматическими заболеваниями (РЗ) и воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК).

Материалы и методы. В исследование включено 104 пациента с РЗ (48,1%) и ВЗК (51,9%), получавших инфликсимаб (ИНФ, 30,8%), адалимумаб (АДА, 38,5%) и цертолизумаб пэгол (ЦЗП, 30,8%). Оценивалась эффективность препарата, измерялись минимальная остаточная концентрация иФНО-α и уровень антител к ним. У 30 пациентов оценка концентрации иФНО-α и уровня антител производилась дважды с интервалом 15 [13; 17] месяцев.

Результаты. Ингибиторы ФНО-α были эффективны у 77 (74%) пациентов. В группе ВЗК и РЗ частота развития неэффективности составила 33,3 и 18,0%, неэффективность ЦЗП встречалась только в группе ВЗК (p = 0,024). Низкая концентрация иФНО-α выявлена на первом визите у 29 (53,7%) пациентов с ВЗК и 24 (48,0%) с РЗ, на втором визите – у 4 (36,4%) пациентов с ВЗК и 9 (47,4%) с РЗ. У всех пациентов с РЗ, не отвечавших на терапию ИНФ и ЦЗП, определялась субтерапевтическая концентрация (p = 0,047), в группе ВЗК – лишь в 64,3% случаев (p > 0,050). На первом визите АТ к иФНО-α обнаружены у 24 (23,1%) пациентов, на втором визите – у 7 (23,3%) исключительно в группе РЗ (p = 0,019), у 5 из них повторно. Формирование АТ было ассоциировано с 27,8% случаев ускользания эффекта иФНО-α при ВЗК и 22,2% случаев неэффективности при РЗ (p > 0,050).

Выводы. Частота эффективности иФНО-α не различалась между РЗ и ВЗК, неэффективность ЦЗП наблюдалась исключительно у пациентов с ВЗК. У пациентов с РЗ выявлена достоверная связь между неэффективностью и низкой концентрацией иФНО-α. Частота формирования АТ не различалась между группами заболеваний.

1. Finckh A., Simard J. F., Gabay C., Guerne P.A. Evidence for differential acquired drug resistance to anti-tumour necrosis factor agents in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2006; 65: 746–752.

2. Strand V., Balsa A., Al-Saleh J. et al. Immunogenicity of biologics in chronic inflammatory diseases: A systematic review. Bio Drugs. 2017; 31: 299–316. https://doi. org/10.1007/s40259–017–0231–8

3. Guirgis M., Favre dit Jeanfavre M., Benaim C. et al. Comparison of infliximab immunogenicity in inflammatory arthritis versus inflammatory bowel disease patients in routine clinical practice [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (suppl 10).

4. Feuerstein JD, Nguyen GC, Kupfer SS, et al. American Gastroenterological Association Institute Guideline on Therapeutic Drug Monitoring in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 2017; 153: 827–34. 10.1053/j.gastro.2017.07.032.

5. Klotz U. Clinical pharmacokinetics and use of infliximab. Clin Pharmacokin 2007; 46: 645–660.

6. Paul S, Marotte H, Kavanaugh A, Goupille P, Kvien TK, de Longueville M, Mulleman D, Sandborn WJ, Vande Casteele N. Exposure-Response Relationship of Certolizumab Pegol and Achievement of Low Disease Activity and Remission in Patients With Rheumatoid Arthritis. Clin Transl Sci. 2020 Jul; 13 (4): 743–751. DOI: 10.1111/cts.12760.

7. On behalf of BIOBADABRASIL et al. Drug survival and causes of discontinuation of the first anti-TNF in ankylosing spondylitis compared with rheumatoid arthritis: analysis from BIOBADABRASIL. Clin. Rheumatol. 2015. Vol. 34, No. 5. P. 921–927.

8. Qiu Y, Chen BL, Mao R, et al. Systematic review with meta-analysis: loss of response and requirement of anti-TNF-alpha dose intensification in Crohn’s disease. J Gastroenterol. 2017; 52 (5): 535–554. DOI: 10.1007/s00535–017–1324–3.

9. JR Maneiro; E Salgado; JJ Gomez-Reino. Immunogenicity of Monoclonal Antibodies Against Tumor Necrosis Factor Used in Chronic Immune-Mediated Inflammatory Conditions. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Intern Med. 2013; 173 (15): 1416–1428. DOI: 10.1001/jamainternmed.2013.7430.

10. Guirgis M., Favre dit Jeanfavre M., Benaim C. et al. Comparison of infliximab immunogenicity in inflammatory arthritis versus inflammatory bowel disease patients in routine clinical practice [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (suppl 10).

11. Jung S.M. et al. Immunogenicity of anti-tumour necrosis factor therapy in Korean patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Int. Immunopharmacol. 2014; 21 (1): 20–25.

12. Scaldaferri F., Pecere S., D’Ambrosio D. et al. Emerging mechanisms of action and loss of response to infliximab in IBD: a broader picture. Biochemistry & Pharmacology: Open Access. 2016; 5 (2): 206. https://doi.org/10.4172/2167– 0501.1000206

13. Magro F., Rodrigues-Pinto E., Santos-Antunes J. et al. High C-reactive protein in Crohn's disease patients predicts nonresponse to infliximab treatment. Journal of Crohn's and Colitis, 2014; 8 (2): 129–136. https://doi.org/10.1016/j.crohns.2013.07.005

14. Brandse J.F., van den Brink G.R., Wildenberg M. E. et al. Loss of infliximab into feces is associated with lack of response to therapy in patients with severe ulcerative colitis. Gastroenterology. 2015; 149 (2): 350–355. e2. DOI: 10.1053/j. gastro.2015.04.016.

15. Ungar B. et al. The temporal evolution of antidrug antibodies in patients with inflammatory bowel disease treated with infliximab. Gut. 2014; 63 (8): 1258–1264.

16. Kuriakose A., Chirmule N., Nair P. Immunogenicity of biotherapeutics: causes and association with posttranslational modifications. J Immunol Res. 2016; 1298473. DOI: 10.1155/2016/1298473.

17. Wolbink G.J. et al. Development of antiinfliximab antibodies and relationship to clinical response in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006; 54 (3): 711–715.