Влияние генетического полиморфизма гена CYP2C19 на результаты эрадикационной терапии Helicobacter pylori инфекции

Актуальность. Снижение эффективности эрадикационной терапии Helicobacter pylori (H. pylori) инфекции связано не только с ростом резистентности к антибактериальным препаратам, но и ролью генетического полиморфизма CYP2С19 в эффективности ингибиторов протонной помпы (ИПП), которые являются обязательными компонентами всех схем терапии.

Цель исследования – изучить влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность эрадикационной терапии у пациентов г. Новосибирска.

Материалы и методы. В исследование вошли 60 человек, имеющих показание к проведению эрадикационной терапии H. pylori инфекции: 25 мужчин (41,7 %) и 35 женщин (58,3 %). Средний возраст участников составил 51,6±12,6 года, мужчины были моложе, чем женщины (47,6±11,6 против 54,4±12,7 года, р=0,04). Участники исследования были рандомизированы по полу и возрасту в две группы по 30 человек каждая в зависимости от включения в двухнедельную схему эрадикации в качестве ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола (группа 1) или лансопразола (Ланцид® Кит, группа 2). Проводилось клинико-лабораторное исследование, статус H. pylori инфекции определялся двумя и более стандартизированными диагностическими тестами. Генетический полиморфизм гена CYP2C19*2 (*3, *17) исследовали с помощью набора реагентов для детекции аллельных вариантов в гене человека CYP2C19 – «ГенТест CYP2C19» (HOMOTEK, Россия) методом ПЦР в реальном времени.

Результаты. Варианты гена CYP2C19*2 с минорным аллелем, влияющим на снижение активности фермента (медленные метаболизаторы) выявлены в 21,7 % случаев. Частота минорного аллеля CYP2C19*2 составила 13,1 %. В более половине случаев (53,3 %) выявлен гетерозиготный вариант CYP2C19*17 с повышенной функцией фермента и еще в 10,0 % случаев гомозиготный вариант с ультрабыстрой функцией фермента, что подтверждает факт преобладания быстрых метаболизаторов среди европеоидов. Частота минорного аллеля CYP2C19*17 составила 26,8 %. Эффективность эрадикационной терапии оказалась выше в группе с лансопразолом (Ланцид® Кит) и составила 90 %. Неэффективная эрадикация (положительный антигенный тест в кале на H. pylori) встречалась реже у лиц с медленным метаболизмом (вариант CYP2C19*2 с минорным аллелем) в сравнении с нормальным вариантом (CYP2C19*1): в общей группе (22,2 против 77,8 %, р=0,03), в группе с рабепразолом (16,7 против 83,3 %, р=0,04) и не встречалась в группе с лансопразолом. Случаи неэффективной эрадикации чаще встречались при быстром метаболизме (варианты генотипа CYP2C19*17 с минорным аллелем) как в общей группе, так и в обеих исследуемых группах.

Заключение. Эффективность классической тройной эрадикационной терапии с удвоенной дозой ИПП оказалась выше в группе с лансопразолом (Ланцид® Кит), что связано с положительными моментами использования готового набора для эрадикации, включающего необходимые компоненты для тройной классической схемы, что повышает удобство и приверженность к лечению у пациентов. Для получения однозначных выводов по эффективности ИПП при эрадикации H. pylori инфекции в зависимости от генетического полиморфизма CYP2C 19 требуются дальнейшие исследования с включением большего количества участников. На основании полученных результатов Ланцид® Кит может быть рекомендован для проведения эрадикационной терапии, особенно при использовании мер по повышению эффективности лечения.  

1. International Agency for Research on Cancer Helicobacter pylori Working Group. Hlicobacter pylori Eradication as a Strategy for Preventing Gastric Cancer. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer (IARC Working Group Reports, No. 8); 2014.

2. Бордин Д. С., Кузнецова Е. С., Стаувер Е. Е., Никольская К. А., Чеботарева М. В., Войнован И. Н., Неясова Н. А. Эпидемиология инфекции H. pylori в Российской Федерации с 1990 по 2023 г.: систематический обзор. РМЖ. Медицинское обозрение. 2024; 8 (5): 260–267.

3. Решетников О. В., Кротов С. А., Курилович С. А. и др. Распространенность H. pylori в популяционных исследованиях в Новосибирске (1994–2015 гг.). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018; 155 (7): 20–24.

4. Курилович С. А., Решетников О. В. Эпидемиологические исследования в гастроэнтерологии: многолетний сибирский опыт изучения Helicobacter pylori и ассоциированных заболеваний. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015; 3 (115): 4–10.

5. Nagy P., Johansson S., Molloy-Bland M. Systematic review of time trends in the prevalence of Helicobacter pylori infection in China and the USA. Gut Pathog. 2016; 8: 8. https://doi.org/10.1186/s13099-016-0091-7

6. Graham D. Y. History of Helicobacter pylori, duodenal ulcer, gastric ulcer and gastric cancer. World J. Gastroenterol. 2014; 20 (18): 5191–204. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i18.5191

7. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Лапина Т. Л., Кучерявый Ю. А., Абдулхаков С. Р., Алексеева О. П., Алексеенко С. А., Андреев Д. Н., Бакулин И. Г., Бакулина Н. В., Бордин Д. С., Галеева З. М., Дехнич Н. Н., Корочанская Н. В., Куваев Р. О., Ливзан М. А., Осипенко М. Ф., Пирогов С. С., Симаненков В. И., Сторонова О. А., Тертычный А. С., Трухманов А. С., Успенский Ю. П., Хлынов И. Б., Цуканов В. В. H. pylori-ассоциированный, постэрадикационный и негеликобактерный гастриты: алгоритм диагностики и лечения (обзор литературы и резолюция Совета экспертов Российской гастроэнтерологической ассоциации). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024; 34 (3): 7–23.

8. 2024; 34 (3): 7–23. (In Russ.). Rugge M, Genta RM, Malfertheiner P. et al. RE.GA.IN.: the Real-world Gastritis Initiative–updating the updates. Gut. 2024; 73: 407–441.

9. Malfertheiner P, Megraud F, Rokkas T. et al. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht VI/Florence consensus report. Gut. 2022; 71: 1724–1762.

10. Пиманов С. И., Макаренко Е. В. Обновленные рекомендации Маастрихт VI/Флорентийского консенсуса по лечению инфекции. Helicobacter pylori. Consilium Medicum. 2022; 24 (12): 851–859. ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2022 г. https://doi.org/10.26442/20751753.2022.12.202045

11. Маев И. В., Андреев Д. Н., Заборовский А. В. Фундаментальные основы кислотопродукции в желудке. Медицинский совет. 2018, 3: 7–14.

12. Adachi K. CYP2C 19 genotype status and intragastric pH during dosing with lansoprazole or rabeprazole / Adachi K., Katsube T., Kawamura A. et al. Aliment. Pharmacol. Ther. 2000; 14 (10): 1259–1266.

13. Bibi Z. Role of cytochrome P450 in drug interactions. Nutr Metab (Lond). 2008; 5: 27. https://doi.org/10.1186/1743-7075-5-27

14. Fischbach W, Malfertheiner P. Helicobacter pylori infection–when to eradicate, how to diagnose and treat. Dtsch Arztebl Int. 2018; 115: 429–36. DOI: 10.3238/arztebl.2018.0429

15. Sun Q, Yuan C, Zhou S, Lu J, Zeng M, Cai X, Song H. Helicobacter pylori infection: a dynamic process from diagnosis to treatment. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2003; 13: 1257817. https://doi.org/10.3389/fcimb.2023.1257817

16. Курилович С. А. Некоторые эпидемиологические и клиникобиохимические аспекты соматической патологии, связанные с потреблением алкоголя: автореф. дис. … докт. мед. наук. Новосибирск, 1993. 51 с.

17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp

18. El Rouby N., Lima J. J., Johnson J. A. Proton pump inhibitors: from CYP2C 19 pharmacogenetics to precision medicine. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018; 14 (4): 447–460.

19. Леонова М. В. Генетический полиморфизм CYP2C 19 – предиктор клинической эффективности ингибиторов протонной помпы. Лечебное дело. 2015; 4: 30–39.

20. Карева Е. Н. Фармакогенетическое управление эффективностью и безопасностью ингибиторов протонных помп. РМЖ. 2021; 4: 68–73.

21. Денисенко Н. П., Сычев Д. А., Сизова Ж. М., Грачев А. В., Великолуг К. А. Высокая распространенность быстрых метаболизаторов по CYP2C19 среди российских пациентов с язвенной болезнью. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015.

22. Lim P. W., Goh K. L., Wong B. C. CYP2C 19 genotype and the PPIs-focus on rabeprazole.J Gastroenterol Hepatol. 2005; Suppl: S 22–28. https://doi.org/10.1111/j.1440–1746.2005.04167.x

23. Fu J., Sun C., He H., Ojha S. H., Shi H., Deng C. L., Sheng Y. The effect of CYP2C 19 gene polymorphism on the eradication rate of Helicobacter pylori by proton pump inhibitors-containing regimens in Asian populations: a meta-analysis. Pharmacogenomics. 2021;22(13):859–879. https://doi.org/10.2217/pgs-2020-0127

24. Бакулина Н. В., Маев И. В., Савилова И. В. и др. Эффективность эрадикации Helicobacter pylori в зависимости от генетического полиморфизма CYP2C19, MDR 1 и IL-1β. Терапевтический архив. 2019; 91(8): 34–40.

25. Денисенко Н. П., Сычев Д. А., Сизова Ж. М., Рожков А. В., Кондрашов А. В. Влияние полиморфизмов CYP2C19 на эффективность тройной эрадикационной терапии на основе ИПП у пациентов славян с язвенной болезнью: метаанализ. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2016; 135 (11):11–16.

26. Zihlif M., Bashaireh B., Rashid M., almadani Z., jarrar Y. Effect of major CYP2C 19 genetic polymorphisms on Helicobacter pylori eradication based on different treatment regimens. Biomedical Reports. 2022; 16 (2): 1–6. https://doi.org/10.3892/br.2021.1485

27. Furuta T., Shirai N., Xiao F. et al. Effect of high-dose lansoprazole on intragastic pH in subjects who are homozygous extensive metabolizers of cytochrome P4502C 19. Clin Pharmacol Ther. 2001; 70 (5): 484–492. https://doi.org/10.1067/mcp.2001.119721