Роль митомицина в лечении первичного местно-распространенного BRCA1-ассоциированного трижды-негативного рака молочной железы

Обоснование. BRCA1-ассоциированный трижды-негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) – один из самых агрессивных подтипов РМЖ. В то же время, карциномы, развивающиеся у носительниц мутаций BRCA1, характеризуются крайне высокой чувствительностью к ДНК-повреждающей химиотерапии. Митомицин С отдельно или в сочетании с препаратами платины уже продемонстрировал многообещающие результаты в лечении BRCA-ассоциированного рака яичников (РЯ) и метастатической формы РМЖ. В данной статье мы представляем результаты ретроспективного исследования, направленного на сравнение стандартных неоадъювантных схем химиотерапии (НАХТ) с режимами на основе митомицина при первичном местно-распространенном BRCA1-ассоциированном ТНРМЖ.

Цель исследования – определить эффективность комбинации митомицина и соединений платины при проведении неоадъювантной терапии у пациентов с первичным местно-распространенным BRCA1-ассоциированном ТНРМЖ.

Материалы и методы. В исследование включено 89 больных с диагнозом первичный местно-распространённый BRCA1-ассоциированный ТНРМЖ. Пациенты были разделены на три группы в зависимости от проводимой терапии: 1) 4 цикла антрациклина и циклофосфамида с последующими 12 еженедельными введениями паклитаксела (n = 48) (АС + Т), 2) 4 цикла антрациклина и циклофосфамида с последующими 12 еженедельными введениями паклитаксела и карбоплатина (n = 27) (АС + ТCbP), 3) митомицин С плюс препарат платины с последующими 12 еженедельными введениями паклитаксела (n = 14) (МР + Т). Сравнивали частоту достижения полного патоморфологического ответа (pCR).

Результаты. Частота pCR в группе MP + T составила 10/14 (71 %). У пациенток с BRCA1-ассоциированным РМЖ, которые получали в качестве НАХТ схемы AC + T и AC + TCbP, частота pCR составила 17/48 (35%) и 19/27 (70%), соответственно. Различие в частоте pCR между митомицин-содержащей терапией и стандартной схемой AC + T было статистически достоверным (p = 0.03); частота регрессов была сопоставима с частотой в группе AC + TCbP. В течение 20-месячного периода наблюдения в группе МР + Т рецидивов зарегистрировано не было. Рецидивы были более частыми в группе АС + Т по сравнению с группой АС + ТCbP (16/48 (33%) против 1/27 (4%), р = 0,003, точный критерий Фишера). Профиль токсичности режима, содержащего митомицин, включал гематологические нежелательные явления, наиболее частыми из которых были анемия и лейкопения. По сравнению со стандартными схемами тошнота была значительно менее выражена. Ни один пациент не сообщил об алопеции при использовании данного режима.

Выводы. Добавление митомицина С к неоадъювантной терапии BRCA1–ассоциированного ТНРМЖ может быть перспективным вариантом лечения этой категории больных и заслуживает дальнейшего изучения

1. Khosravi-Shahi P. Metastatic triple negative breast cancer: Optimizing treatment options, new and emerging targeted therapies / P. Khosravi-Shahi, L. Cabezón-Gutiérrez, S. Custodio-Cabello // Asia Pac J Clin Oncol.– 2018.– Vol.14 (1).– P. 32–39.

2. Jiang Y. Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies / Y. Jiang, D. Ma, C. Suo, J. Shi et al. // Cancer Cell.– 2019.– Vol. 35 (3).– P. 428–440.

3. Palomba, G., Budroni, M., Olmeo, N., et al. (2014). Triple-negative breast cancer frequency and type of BRCA mutation: Clues from Sardinia. Oncology letters, 7(4), 948–952.

4. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res. 2007;13(15 Pt 1):4429–4434. doi:10.1158/1078–0432.CCR-06–3045

5. Lin NU, Claus E, Sohl J, Razzak AR, Arnaout A, Winer EP. Sites of distant recurrence and clinical outcomes in patients with metastatic triple-negative breast cancer: high incidence of central nervous system metastases. Cancer. 2008;113(10):2638–2645. doi:10.1002/cncr.23930

6. Burness ML, Obeid EI, Olopade OI. Triple negative breast cancer in BRCA1 mutation carriers with a complete radiologic response to neoadjuvant paclitaxel: a case report. Clin Breast Cancer. 2015;15(2): e155-e158. doi:10.1016/j.clbc.2014.08.006

7. Jwa E, Shin KH, Kim JY, et al. Locoregional Recurrence by Tumor Biology in Breast Cancer Patients after Preoperative Chemotherapy and Breast Conservation Treatment. Cancer Res Treat. 2016;48(4):1363–1372. doi:10.4143/crt.2015.456

8. Arun B, Bayraktar S, Liu DD, et al. Response to neoadjuvant systemic therapy for breast cancer in BRCA mutation carriers and noncarriers: a single-institution experience. J Clin Oncol. 2011;29(28):3739–3746. doi:10.1200/JCO.2011.35.2682

9. Paluch-Shimon S., Friedman E., Berger R. et al. Neo-adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel in triple-negative breast cancer among BRCA1 mutation carriers and non-carriers // Breast Cancer Res. Treat. 2016. Vol. 157(1). P. 157–165.

10. Copson ER, Maishman TC, Tapper WJ, et al. Germline BRCA mutation and outcome in young-onset breast cancer (POSH): a prospective cohort study. Lancet Oncol. 2018;19(2):169–180. doi:10.1016/S1470–2045(17)30891–4

11. Bignon L., Fricker J., Nogues C. et al. Efficacy of anthracycline/taxanebased neo-adjuvant chemotherapy on triple-negative breast cancer in BRCA1/BRCA2 mutation carriers // Breast J. 2018. Vol. 24(3). P. 269–277.

12. Weaver BA. How Taxol/paclitaxel kills cancer cells. Mol Biol Cell. 2014;25(18):2677–2681. doi:10.1091/mbc.E14–04–0916

13. Gluz O, Liedtke C, Gottschalk N, Pusztai L, Nitz U, Harbeck N. Troinoi negativnyi rak molochnoi zhelezy – tekushchee sostoianie i budushchie napravleniia. Enn Onkol. 2009 g.; 20: 1913–1927.

14. Byrski T, Huzarski T, Dent R, et al. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2009;115(2):359–363. doi:10.1007/s10549–008–0128–9

15. Byrski T, Gronwald J, Huzarski T, et al. Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol. 2010;28(3):375–379. doi:10.1200/JCO.2008.20.7019

16. Byrski T, Huzarski T, Dent R, et al. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2009;115(2):359–363. doi:10.1007/s10549–008–0128–9

17. Silver DP, Richardson AL, Eklund AC, et al. Efficacy of neoadjuvant Cisplatin in triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28(7):1145–1153. doi:10.1200/JCO.2009.22.4725

18. Loibl S, O’Shaughnessy J, Untch M, Sikov WM, Rugo HS, McKee MD, Huober J, Golshan M, von Minckwitz G, Maag D, Sullivan D, Wolmark N, McIntyre K, Ponce Lorenzo JJ, Metzger Filho O, Rastogi P, Symmans WF, Liu X, Geyer CE Jr. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Apr;19(4):497–509. doi: 10.1016/S1470–2045(18)30111–6. Epub 2018 Feb 28. PMID: 29501363.

19. Zhang J, Yao L, Liu Y, et al. Impact of the addition of carboplatin to anthracycline-taxane-based neoadjuvant chemotherapy on survival in BRCA1/2-mutated triple-negative breast cancer. Int J Cancer. 2021;148(4):941–949. doi:10.1002/ijc.33234

20. Maisano R, Caristi N, Mare M, et al. Mitomycin C plus capecitabine (mixe) in anthracyclineand taxane-pretreated metastatic breast cancer. A multicenter phase II study. Anticancer Res. 2007;27(4C):2871–2875.

21. Holánek M, Bílek O, Nenutil R, et al. Effectiveness of Neoadjuvant Therapy with Platinum-Based Agents for Patients with BRCA1 and BRCA2 Germline Mutations – A Retrospective Analysis of Breast Cancer Patients Treated at MMCI Brno. Zhodnocení účinnosti neoadjuvantní chemoterapie s platinovým derivátem u pacientek se zárodečnou mutací v genech BRCA1 a BRCA2 – retrospektivní analýza souboru pacientek s karcinomem prsu léčených v MOÚ Brno. Klin Onkol. 2019;32(Supplementum2):31–35. doi:10.14735/amko2019S31

22. Gorodnova TV, Kotiv KB, Ivantsov AO, et al. Efficacy of Neoadjuvant Therapy With Cisplatin Plus Mitomycin C in BRCA1-Mutated Ovarian Cancer. Int J Gynecol Cancer. 2018;28(8):1498–1506. doi:10.1097/IGC.0000000000001352

23. Gorodnova TV, Sokolenko AP, Kondratiev SV, et al. Mitomycin C plus cisplatin for systemic treatment of recurrent BRCA1-associated ovarian cancer. Invest New Drugs. 2020;38(6):1872–1878. doi:10.1007/s10637–020–00965–8