Новые возможности преодоления фармакорезистентности при эпилепсии

Несмотря на наличие противоэпилептических препаратов с различными механизмами действия и точками приложения, почти треть больных все еще остаются устойчивыми к лекарственной терапии. У таких пациентов повышается риск физических и психических травм, депрессии, преждевременной смерти, снижается качество и уровень жизни.
Цель исследования. Изучение механизмов формирования фармакорезистентности при эпилепсии и оценка возможных путей ее преодоления на основе анализа актуальных научных публикаций, содержащих информацию по данной теме.
Результаты. Предполагаемые патофизиологические механизмы становления фармарезистентности отражают гипотеза цели, гипотеза переносчика, фармакокинетическая теория и теория нейросети. Однако они основаны на доклинических исследованиях и не обладают комплексным объяснением появления данного феномена. Наиболее изученным и чаще применяемым подходом остается хирургическое лечение. Применяют как привычную резекцию эпилептогенного участка головного мозга, так и новые менее калечащие вмешательства – лазерную аблацию и стереотаксическую радиохирургию. В качестве альтернативы могут быть рассмотрены схемы политерапии, инвазивные и неинвазивные методики нейростимуляции, диетотерапия.
Заключение. Невосприимчивость к противоэпилептическим препаратам остается большой проблемой эпилептологии, для ее преодоления ведутся поиски и разработки новых методов воздействия на предполагаемые патогенетические мишени фармакорезистентного эпилептогенеза. В качестве новых безопасных и потенциально эффективных методик необходимо рассматривать вагусную, глубинную, транскраниальную нейростимуляцию, стереотаксическую хирургию, лазерную абляцию.

1. Fisher R. S., Acevedo C., Arzimanoglou A. et al. ILAE Official Report: A practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia. 2014; 55 (4): 475–482. DOI: 10.1111/epi.12550.

2. Dredge D. C. Introduction. In: Dredge D. C. (eds) Handbook of Pediatric Epilepsy. Springer, Cham. 2022. DOI: 10.1007/978–3–319–08290–5_1.

3. Fiest K. M., Sauro K. M., Wiebe S. et al. Prevalence and incidence of epilepsy: A systematic review and meta-analysis of international studies. Neurology. 2017; 88 (3): 296–303. DOI: 10.1212/wnl.0000000000003509.

4. GBD 2016 Neurology Collaborators. Global, regional, and national burden of neurological disorders, 1990–2016: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2019;18(5): 459–480. DOI: 10.1016/S 1474–4422(18)30499-x.

5. Sazgar M., Young M. G. Absolute Epilepsy and EEG Rotation Review. Springer Cham. 2019. DOI: 10.1007/978–3–030–03511–2.

6. Kalilani L., Sun X., Pelgrims B. et al. The epidemiology of drug-resistant epilepsy: A systematic review and meta-analysis. Epilepsia. 2018; 59 (12): 2179–2193. DOI: 10.1111/epi.14596.

7. Chen Z., Brodie M.J, Liew D., et al. Treatment Outcomes in Patients with Newly Diagnosed Epilepsy Treated with Established and New Antiepileptic Drugs: A 30-Year Longitudinal Cohort Study. JAMA Neurol. 2018; 75 (3): 279–286. DOI: 10.1001/jamaneurol.2017.3949.

8. Kwan P., Arzimanoglou A., Berg A. T. et al. Definition of drug resistant epilepsy: Consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2010; 51 (6): 1069–1077. DOI: 10.1111/j.1528–1167.2009.02397.x.

9. Fattorusso A., Matricardi S., Mencaroni E. et al. The Pharmacoresistant Epilepsy: An Overview on Existant and New Emerging Therapies. Front. Neurol. 2021; 12: 674483. DOI: 10.3389/fneur.2021.674483.

10. Berg A. T. Identification of pharmacoresistant epilepsy. Neurol Clin. 2009; 27 (4): 1003–1013. DOI: 10.1016/j.ncl.2009.06.001.

11. Xue-Ping W, Hai-Jiao W, Li-Na Z. et al. Risk factors for drug-resistant epilepsy: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019; 98 (30): e16402. DOI: 10.1097/md.0000000000016402.

12. Bašić S., Marković I., Sporiš D., et al. False pharmacoresistance – a true problem. Acta Clin Croat. 2021; 60 (Suppl3): 9–15. DOI: 10.20471/acc.2021.60.s3.01.

13. Mula M., Cock H. R. More than seizures: improving the lives of people with refractory epilepsy. Eur J Neurol. 2015; 22 (1): 24–30. DOI: 10.1111/ene.12603.

14. Mahler B., Carlsson S., Andersson T., et al. Risk for injuries and accidents in epilepsy: A prospective population-based cohort study. Neurology. 2018; 90 (9): 779–789. DOI: 10.1212/wnl.0000000000005035.

15. Ryvlin P., Rheims S., Lhatoo S. D. Risks and predictive biomarkers of sudden unexpected death in epilepsy patient. Curr Opin Neurol. 2019; 32 (2): 205–212. DOI: 10.1097/wco.0000000000000668.

16. Löscher W., Potschka H., Sisodiya S. M., et al. Drug Resistance in Epilepsy: Clinical Impact, Potential Mechanisms, and New Innovative Treatment Options. Pharmacol Rev. 2020; 72 (3): 606–638. DOI: 10.1124/pr.120.019539.

17. Sills G. J., Rogawski M. A. Mechanisms of action of currently used antiseizure drugs. Neuropharmacology. 2020; 168: 107966. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2020.107966.

18. Panebianco M., Bresnahan R., Ramaratnam S., et al. Lamotrigine add-on therapy for drug-resistant focal epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2020; 3 (3): CD 001909. DOI: 10.1002/14651858.cd001909.pub3.

19. Bresnahan R., Panebianco M., Marson A. G. Lamotrigine add-on therapy for drug-resistant generalised tonic-clonic seizures. Cochrane Database Syst Rev. 2020; 7 (7): CD 007783. DOI: 10.1002/14651858.cd007783.pub3.

20. Panebianco M., Al-Bachari S., Hutton J.L, et al. Gabapentin add-on treatment for drug-resistant focal epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 1 (1): CD 001415. DOI: 10.1002/14651858.cd001415.pub4.

21. Bresnahan R., Hounsome J., Jette N., et al. Topiramate add-on therapy for drug-resistant focal epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 10 (10): CD 001417. DOI: 10.1002/14651858.cd001417.pub4.

22. Panebianco M., Bresnahan R., Marson A. G. Pregabalin add-on for drug-resistant focal epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2022; 3 (3): CD 005612. DOI: 10.1002/14651858.cd005612.pub5.

23. Bresnahan R., Martin-McGill K.J., Hutton J. L., et al. Tiagabine add-on therapy for drug-resistant focal epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 10 (10): CD 001908. DOI: 10.1002/14651858.cd001908.pub4.

24. Bresnahan R., Atim-Oluk M., Marson A. G. Oxcarbazepine add-on for drug-resistant focal epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2020; 3 (3): CD 012433. DOI: 10.1002/14651858.cd012433.pub2.

25. Patsalos P. The Epilepsy Prescriber's Guide to Antiepileptic Drugs (2nd ed.) Cambridge: Cambridge University Press. 2013. DOI: 10.1017/cbo9781107325357.

26. Elger C., Halász P., Maia J., et al. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures: A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase III study. Epilepsia. 2009; 50 (3): 454–463. DOI: 10.1111/j.1528–1167.2008.01946.x.

27. Brahmbhatt N., Stupp R., Bushara O., et al. Efficacy of clobazam as add-on therapy in brain tumor-related epilepsy. J Neurooncol. 2021; 151 (2): 287–293. DOI: 10.1007/s11060–020–03664–9.

28. Van der Meer P. B., Dirven L., Fiocco M., et al. Effectiveness of Antiseizure Medication Triple Therapy in Patients with Glioma with Refractory Epilepsy: An Observational Cohort Study. Neurology. 2023; 100 (14): e1488–e1496. DOI: 10.1212/wnl.0000000000206852.

29. Marson A. G., Burnside G., Appleton R., et al. Lamotrigine versus levetiracetam or zonisamide for focal epilepsy and valproate versus levetiracetam for generalised and unclassified epilepsy: Two SANAD II non-inferiority RCTs. Health Technol Assess. 2021; 25 (75): 1–134. DOI: 10.3310/hta25750.

30. Bodalia P. N., Grosso A. M., Sofat R., et al. Comparative efficacy and tolerability of anti-epileptic drugs for refractory focal epilepsy: Systematic review and network meta-analysis reveals the need for long term comparator trials. Br J Clin Pharmacol. 2013; 76 (5): 649–667. DOI: 10.1111/bcp.12083.

31. French J. A., Lawson J. A., Yapichi Z., et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST‑3): A phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016; 388 (10056): 2153–63. DOI: 10.1016/s0140–6736(16)31419–2.

32. Григорьева А. В., Дорофеева М. Ю., Перминов В. С. и др. Ретроспективный анализ эффективности и переносимости лечения эверолимусом фармакорезистентной эпилепсии, ассоциированной с туберозным склерозом. Альманах клинической медицины. 2020; 48 (1): 1–6. DOI: 10.18786/2072–0505–2020–48–003.

33. Tang F., Hartz A. M.S, Bauer B. Drug-Resistant Epilepsy: Multiple Hypotheses, Few Answers. Front. Neurol. 2017; 8: 301. DOI: 10.3389/fneur.2017.00301.

34. Schaub C., Uebachs M., Beck H. Diminished response of CA1 neurons to antiepileptic drugs in chronic epilepsy. Epilepsia. 2007; 48 (7): 1339–50. DOI: 10.1111/j.1528–1167.2007.01103.x.

35. Ben-Ari Y., Khalilov I., Kahle K. T., et al. The GABA Excitatory/Inhibitory Shift in Brain Maturation and Neurological Disorders. The Neuroscientist. 2012; 18 (5): 467–486. DOI: 10.1177/1073858412438697.

36. Puskarjov M., Kahle K. T., Ruusuvuori E., et al. Pharmacotherapeutic targeting of cation-chloride cotransporters in neonatal seizures. Epilepsia. 2014; 55 (6): 806–18. DOI: 10.1111/epi.12620.

37. Малышев С. М., Алексеева Т. М., Хачатрян В. А. и др. Патогенез фармакорезистентной эпилепсии. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2018; 10 (4): 79–87. DOI: 10.17749/2077–8333.2019.11.1.79–87.

38. Van Vliet E. A., Aronica E., Gorter J. A. Blood-brain barrier dysfunction, seizures and epilepsy. Semin Cell Dev Biol. 2015; 38: 26–34. DOI: 10.1016/j.semcdb.2014.10.003.

39. Broekaart D. W.M., Anink J. J., Baayen J. C., et al. Activation of the innate immune system is evident throughout epileptogenesis and is associated with blood-brain barrier dysfunction and seizure progression. Epilepsia. 2018; 59 (10): 1931–1944. DOI: 10.1111/epi.14550.

40. Löscher W., Friedman A. Structural, Molecular, and Functional Alterations of the Blood-Brain Barrier during Epileptogenesis and Epilepsy: A Cause, Consequence, or Both? Int J Mol Sci. 2020; 21 (2): 591. DOI: 10.3390/ijms21020591.

41. Czornyj L., Cáceres Guido P., Bramuglia G., et al. High incidence of persistent subtherapeutic levels of the most common AEDs in children with epilepsy receiving polytherapy. Epilepsy Res. 2018; 148: 107–14. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2018.09.008.

42. Vázquez M., Fagiolino P. The role of efflux transporters and metabolizing enzymes in brain and peripheral organs to explain drug-resistant epilepsy. Epilepsia Open. 2022; 7 (Suppl.1): S 47–S 58. DOI: 10.1002/epi4.12542.

43. Barkovich A. J., Dobyns W. B., Guerrini R. Malformations of cortical development and epilepsy. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015; 5 (5): a022392. DOI: 10.1101/cshperspect.a022392.

44. Galovic M., Baudracco I., Wright-Goff E., et al. Association of Piriform Cortex Resection with Surgical Outcomes in Patients with Temporal Lobe Epilepsy. JAMA Neurol. 2019; 76 (6): 690–700. DOI: 10.1001/jamaneurol.2019.0204.

45. Маматханов М. Р., Касумов В. Р., Куралбаев А. К. и др. Хирургическое лечение эпилепсии и его результаты. Вестник новых медицинских технологий. 2017. 24 (2): 44–53. DOI: 10.12737/article_5947cd56962196.53541882.

46. Арешкина И. Г., Сапронова М. Р., Шнайдер Н. А. и др. Исходы хирургического лечения эпилепсии. Доктор.Ру. 2020; 19 (4): 29–34. DOI: 10.31550/1727–2378–2020–19–4–29–34.

47. West S., Nevitt S. J., Cotton J., et al. Surgery for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 6 (6): CD 010541. Published 2019 Jun 25. DOI: 10.1002/14651858. cd010541.pub3.

48. Шнякин П. Г., Милехина И. Е., Казадаева И. А. К проблеме осложнений операций на головном мозге (обзор литературы). Сибирский научный медицинский журнал. 2021; 41 (1): 44–49. DOI: 10.18699/ssmj20210104.

49. Сергеев А. Н., Морозов А. М., Сергеев Н. А. Инфекции области хирургического вмешательства: современное состояние проблемы. Тверской медицинский журнал. 2023. № 4. С. 114–117.

50. West S., Nevitt S. J., Cotton J., et al. Surgery for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 6(6): CD 010541. Published 2019 Jun 25. DOI: 10.1002/14651858.cd010541.pub3.

51. Mathon B., Bédos-Ulvin L., Baulac M., et al. Evolution of ideas and techniques, and future prospects in epilepsy surgery. Rev Neurol (Paris). 2015; 171 (2): 141–156. DOI: 10.1016/j.neurol.2014.09.010.

52. Starnes K., Miller K., Wong-Kisiel L., et al. A Review of Neurostimulation for Epilepsy in Pediatrics. Brain Sciences. 2019; 9 (10): 283. DOI: 10.3390/brainsci9100283.

53. Boon P., De Cock E., Mertens A., et al. Neurostimulation for drug-resistant epilepsy: A systematic review of clinical evidence for efficacy, safety, contraindications and predictors for response. Curr Opin Neurol. 2018; 31 (2): 198–210. DOI: 10.1097/wco.0000000000000534.

54. Сороковикова Т. В., Морозов А. М., Жуков С. В. и др. Роль неинвазивных методов исследования в современной клинической практике. Современные проблемы науки и образования. 2022; 2: 137–148. DOI: 10.17513/spno.31502.

55. Воронкова К. В., Клочков М. Н., Королева Н. Ю., и др. Эффективность и безопасность применения стимулятора блуждающего нерва у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией на территории Российской Федерации: многоцентровая ретроспективная наблюдательная программа. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2021; 13 (2): 106–122. DOI: 10.17749/2077–8333/epi.par.con.2021.089.

56. Panebianco M., Rigby A., Marson A. G. Vagus nerve stimulation for focal seizures. Cochrane Database Syst Rev. 2022; 7 (7): CD 002896. DOI: 10.1002/14651858.cd002896.pub3.

57. Fisher R., Salanova V., Witt T., et al. Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy. Epilepsia. 2010; 51 (5): 899–908. DOI: 10.1111/j.1528–1167.2010.02536.x.

58. Salanova V., Sperling M. R., Gross R. E., et al. The SANTÉ study at 10 years of follow-up: Effectiveness, safety, and sudden unexpected death in epilepsy. Epilepsia. 2021; 62 (6): 1306–1317. DOI: 10.1111/epi.16895.

59. Peltola J., Colon A. J., Pimentel J., et al. Deep Brain Stimulation of the Anterior Nucleus of the Thalamus in Drug-Resistant Epilepsy in the MORE Multicenter Patient Registry. Neurology. 2023; 1 00 (18): e1852–e1865. DOI: 10.1212/wnl.0000000000206887.

60. Bergey G. K., Morrell M. J., Mizrahi E. M., et al. Long-term treatment with responsive brain stimulation in adults with refractory partial seizures. Neurology. 2015; 84 (8): 810–817. DOI: 10.1212/wnl.0000000000001280.

61. Nair D. R., Laxer K. D., Weber P. B., et al. Nine-year prospective efficacy and safety of brain-responsive neurostimulation for focal epilepsy. Neurology. 2020; 95 (9): e1244–e1256. DOI: 10.1212/wnl.0000000000010154.

62. Liu A., Rong P., Gong L., et al. Efficacy and Safety of Treatment with Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation in 17 Patients with Refractory Epilepsy Evaluated by Electroencephalogram, Seizure Frequency, and Quality of Life. Med Sci Monit. 2018; 24: 8439–8448. DOI: 10.12659/msm.910689.

63. DeGiorgio C.M., Soss J., Cook I. A., et al. Randomized controlled trial of trigeminal nerve stimulation for drug-resistant epilepsy. Neurology. 2013; 80 (9): 786–791. DOI: 10.1212/wnl.0b013e318285c11a.

64. Walton D., Spencer D. C., Nevitt S. J., et al. Transcranial magnetic stimulation for the treatment of epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 4 (4): CD 011025. DOI: 10.1002/14651858.cd011025.pub3.

65. Павлова Е. Л., Меньшикова А. А., Акжигитов Р. Г. и др. Транскраниальная стимуляция постоянным током в неврологии и психиатрии. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2020; 120 (12): 123–130. DOI: 10.17116/jnevro2020120121123.

66. Yang D., Wang Q., Xu C., et al. Transcranial direct current stimulation reduces seizure frequency in patients with refractory focal epilepsy: A randomized, double- blind, sham-controlled, and three-arm parallel multicenter study. Brain Stimul. 2020; 13 (1): 109–116. DOI: 10.1016/j.brs.2019.09.006.

67. Yang D., Ma R., Yang N., et al. Repeated long sessions of transcranial direct current stimulation reduce seizure frequency in patients with refractory focal epilepsy: An open-label extension study. Epilepsy Behav. 2022; 135: 108876. DOI: 10.1016/j.yebeh.2022.108876.

68. Nowell M., Miserocchi A., McEvoy A.W., et al. Advances in epilepsy surgery. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2014; 85 (11): 1273–9. DOI: 10.1136/jnnp‑2013–307069.

69. Jermakowicz W. J., Kanner A. M., Sur S., et al. Laser thermal ablation for mesiotemporal epilepsy: Analysis of ablation volumes and trajectories. Epilepsia. 2017; 58 (5): 801–810. DOI: 10.1111/epi.13715.

70. Хлебоказов Ф. П., Слобина Е. Л., Докукина Т. В., и др. Отдаленные результаты стереотаксического лечения фармакорезистентной височной эпилепсии. Сибирское медицинское обозрение. 2019 (3): 74–77. DOI: 10.20333/2500136–2019–3–74–77.

71. Крылов В. В., Рак В. А., Токарев А. С., и др. Стереотаксическая радиохирургия в комплексном лечении пациентов с эпилепсией, ассоциированной с различными структурными поражениями головного мозга. Журнал им. Н. В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2021; 10 (1): 73–82. DOI: 10.23934/2223–9022–2021–10–1–73–82.

72. Martin-McGill K.J., Bresnahan R., Levy R. G., et al. Ketogenic diets for drug-resistant epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2020; 6 (6): CD 001903. DOI: 10.1002/14651858.cd001903.pub5.

73. Rezaei S., Abdurahman A. A., Saghazadeh A., et al. Short-term and long-term efficacy of classical ketogenic diet and modified Atkins diet in children and adolescents with epilepsy: A systematic review and meta-analysis. Nutr Neurosci. 2019; 22 (5): 317–334. DOI: 10.1080/1028415x.2017.1387721

74. Lakshminarayanan K., Agarawal A., Panda P. K., et al. Efficacy of low glycemic index diet therapy (LGIT) in children aged 2–8 years with drug-resistant epilepsy: A randomized controlled trial. Epilepsy Res. 2021; 171: 106574. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2021.106574.

75. Manral M., Dwivedi R., Gulati S., et al. Safety, Efficacy, and Tolerability of Modified Atkins Diet in Persons with Drug-Resistant Epilepsy: A Randomized Controlled Trial. Neurology. 2023; 100 (13): e1376–e1385. DOI: 10.1212/wnl.0000000000206776.

76. Mhanna A., Mhanna M., Beran A., et al. Modified Atkins diet versus ketogenic diet in children with drug-resistant epilepsy: A meta-analysis of comparative studies. Clin Nutr ESPEN. 2022; 51: 112–119. DOI: 10.1016/j.clnesp.2022.09.004.