Араноза – отечественный оригинальный цитостатик для лечения нейроэндокринных опухолей всех локализаций

Араноза – оригинальный отечественный цитостатик, синтезированный в Российском онкологическом научном центре, относится к классу производных нитрозомочевины, по строению близок к стрептозотоцину, который в течение 40 лет используется за рубежом в лечении нейроэндокринных опухолей (НЭО) и входит во все международные рекомендации. В доклинических испытаниях Араноза показала свою активность при нейроэндокринных опухолях. Проспективные клинические исследования подтвердили высокую эффективность и хорошую переносимость Аранозы в разных линиях лечения больных НЭО G1 и G2, медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП) при использовании Аранозы в монорежиме, или в комбинации с капецитабином, или доксорубицином, или темозоломидом не различались (15,3 месяца против 15,8; 15,3 и 17,9 месяца соответственно; р = 0,791). После обновления гистологической классификации и выделения неблагоприятной подгруппы НЭО G3 мы провели проспективное одноцентровое клиническое исследование Аранозы по сравнению со стандартными режимами ХТ в первой линии терапии НЭО G3. Использован стандартный режим дозирования: 500 мг/м² с 1-го по 3-й дни, цикл – 21 день. Пациенты получали до девяти курсов химиотерапии Аранозой с последующим наблюдением, в случае нарастания объективного ответа лечение продолжалось до прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности. Медиана ВБП в группе Аранозы (n = 27) составила 12,0 ± 9,6 месяца (2,8–30,8 месяца), в группах «капецитабин + оксалиплатин» (n = 16) – 5,0 ± 3,1 месяца (1,4–11,2 месяца), «капецитабин + темозоломид» (n = 16) – 7,0 ± 4,3 месяца (2,5–15,3 месяца), «этопозид + цисплатин / карбоплатин» (n = 19) – 4,0 ± 0,8 месяца (2,5–5,5 месяца). Частота объективных ответов в группе Аранозы составила 37 % (10/27) только частичных ответов. Стабилизация болезни достигнута еще в 40,7 % (11/27), таким образом, частота контроля заболевания составила 77,7 % (21/27). Контроль болезни сохранялся через 6 месяцев и более у 63 % пациентов. Отмечена хорошая переносимость терапии Аранозой. 

1. Yao J, Hassan M, Phan A. One hundred years after ‘carcinoid’: Epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin. Oncol. 2008. No. 26. P. 3063–3072.

2. Klöppel Günter. Tumour biology and histopathology of neuroendocrine tumours. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007. Vol. 21, No. 1. P. 15–31.

3. Bosman F, Carneiro F, Hruban R. et al. WHO Classification of Tumors of the Digestive System. 2010. IARC Press, Lyon, France.

4. Modlin IM, Oberg KA. Century of advance in neuroendocrine tumor biology and treatment. Published by Felsenstein C. C.C.P. 2007. Vol. 464. P. 86–99.

5. Modlin IM, lye KD. 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer. 2003. No. 97. P. 934–959.

6. Kulke MH, Siu LL, Tepper JE et al. Future directions in the treatment of neuroendocrine tumors: consensus report of the National Cancer Institute Neuroendocrine Tumor clinical trials planning meeting. J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. No. 7. P. 934–943.

7. Broder LE, Carter SK. Pancreatic islet cell carcinoma. Results of therapy with streptozotocin in 52 patients. Ann Intern Med. 1973. 79. P. 108–118.

8. Moertel CG, Hanley JA, Johnson LA. Streptozocin alone compared with streptozocin plus fluorouracil in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med. 1980. 303. P. 1189–1194.

9. Engstrom PF, Lavin PT, Moertel CG et al. Streptozotocin plus fluorouracil vs doxorubicin therapy for metastatic carcinoid tumor. J Clin. Oncol. 1984. 2. P. 1255–1259.

10. Sun W, Lipsitz S, Catalano P et al. Phase II/III study of doxorubicin with fluorouracil compared with streptozotocin with fluorouracil or dacarbazin in the treatment of advanced carcinoid tumors: Easten Cooperative Oncology Group Study E 1281. J Clin. Oncol. 2005. 23. P. 4897–4904.

11. Eriksson B, Skogseid B, Lundqvist G et al. Medical treatment and long-term survival in a prospective study of 84 patients with endocrine pancreatic tumors. Cancer. 1990. 65. P. 1883–1890.

12. Cheng P. N., Saltz L. B. Failure to confirm major objective antitumor activity for streptozocin and doxorubicin in the treatment of patients with advanced islet cell carcinoma. Cancer. 1999. 86. P. 944–948.

13. Delaunoit T, Neczyporenko F, Rubin J et al. Medical management of pancreatic neuroendocrine tumors. Am. J. Gastroenterol. 2008. 103. P. 475–483.

14. Moertel CG, Lefkopoulo M, Lipsitz S, et al. Streptozocindoxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl JMed. 1992. 326. P. 519–523.

15. Kouvaraki MA, Ajani JA, Hoff P, et al. Fluorouracil, doxorubicin, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced metastatic pancreatic endocrine carcinomas. J Clin. Oncol. 2004. No. 22 (23). P. 4762–4771.

16. Taku Aoki, Norihiro Kokudo, Izumi Komoto, et al. Streptozocin chemotherapy for advanced/metastatic well-differentiated neuroendocrine tumors: An analysis of a multi-center survey in Japan, 2015 Journal of Gastroenterology volume 50 issue 7. Pp 769–775.

17. Орел Н. Ф. Новые производные нитрозомочевины. Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей. Под редакцией Горбуновой В. А. 2004. С. 25–40.

18. Raymond E., Niccoli P., Raoul J. et al. (2011). Updated overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) by blinded independent central review (BICR) of sunitinib (SU) vs placebo (PBO) for patients (Pts) with advanced unresectable pancreatic neuroendocrine tumors (NET). J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 4008).

19. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011; 364: 514–523.

20. Kulke MH, Bergsland EK, Yao JC. Glycemic control in patients with insulinoma treated with everolimus. N Engl J Med. 2009; 360: 195–197.

21. Перетолчина Н. М., Семина О. В. Араноза – новый отечественный противоопухолевый препарат из группы нитрозомочевины. Экспериментальная онкология на рубеже веков. Под редакцией М. И. Давыдова, А. Ю. Барышникова. 2003. C. 199–211.

22. Переводчикова Н. И., Гершанович М. Л., Орел Н. Ф. и др. I фаза клинического изучения противоопухолевого препарата араноза. Химиотерапия опухолей в СССР. 1985. Вып. 43. С. 186–191.

23. Переводчикова Н. И., Орел Н. Ф., Трофимова Н. Б. и др. II фаза клинического изучения Аранозы у больных диссеминированной меланомой кожи. Химиотерапия опухолей в СССР. 1989. Вып. 53. С. 184–188.

24. Когония Л. М. Хлорэтильные и сахаросодержащие производные нитрозомочевины в химиотерапии диссеминированных форм злокачественных опухолей. Автореф. дисс. д-ра мед. наук. 1990. 48 с.

25. Переводчикова Н. И. Араноза – клинические данные. Российский биотерапевтический журнал. 2002. Т. 1. № 2. С. 64–67.

26. Противоопухолевое средство. Краснова М. А., Лопатин П. В., Клочкова Т. И. и др. Патент № 1683190 от 23 июня 1993 г.

27. Горбунова В. А., Орел Н. Ф., Егоров Г. Н. Новые противоопухолевые препараты созданные в России. Этюды химиотерапии. Юбилейный сборник, посвященный 40-летию отделения химиотерапии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН под редакцией проф. В. А. Горбуновой. Москва. 2000. С. 22–47.

28. Муханов В. И., Платонова Г. Н., Перетолчина Н. М. и др. Новый противоопухолевый препарат Араноза. Химиотерапия опухолей в СССР. 1980. Вып. 32. С. 133–139.

29. Перетолчина Н. М., Клочкова Т. И., Михайлова Л. М. и др. Араноза – новый противоопухолевый препарат. М.: РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2000. 36 с.

30. Перетолчина Н. М., Семина О. В. Араноза – новый отечественный противоопухолевый препарат из группы нитрозомочевины. Российский биотерапевтический журнал. № 2. Т. 1. С. 137.

31. Горбунова В. А., Орел Н. Ф., Кузьминов А. Е. Применение Аранозы при нейроэндокринных опухолях. Достижения и перспективы лекарственного лечения злокачественных опухолей. Этюды химиотерапии III. 2011. С. 85–97.

32. Полозкова С. А. Режимы химиотерапии на основе Аранозы у пациентов с нейроэндокринными новообразованиями: Кандидатская диссертация. М., 2017. 141 с.

33. de Mestier L, Lamarca A, Hernando J, Zandee W, Alonso-Gordoa T, Perrier M, Walenkamp AM, Chakrabarty B, Landolfi S, Van Velthuysen MF, Kats-Ugurlu G, Caminoa A, Ronot M, Manoharan P, Garcia-Alvarez A, Brabander T, García Gómez-Muriel MI, Cadiot G, Couvelard A, Capdevila J, Pavel ME, Cros J. Treatment outcomes of advanced digestive well-differentiated grade 3 NETs. Endocr Relat Cancer. 2021 Jun 23; 28 (8): 549–561. DOI: 10.1530/ERC-21–0109. PMID: 34061764.

34. Клинические рекомендации «Нейроэндокринные опухоли», доступно по ссылке: https: cr.minzdrav.gov.ru/schema/610_1

35. Рекомендации NCCN, доступно по ссылке https: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf

36. ENETs recommendations for the treatment of NET G1-G3: Francesco Panzuto, John Ramage, D. Mark Pritchard, Marie-Louise F. van Velthuysen, Joerg Schrader, Nehara Begum, Anders Sundin, Massimo Falconi, Dermot O’Toole. European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) 2023 guidance paper for gastroduodenal NET G1-G3 https: doi.org/10.1111/jne.13306

37. Евдокимова Е. В., Артамонова Е. В., Делекторская В. В., Чемерис Г. Ю., Емельянова Г. С., Багрова С. Г., Маркович А. А. Тактика лечения новой подгруппы НЭО Grade 3 в первой линии терапии. Медицинский алфавит. 2021; (37): 20–24. https: doi.org/10.33667/2078–5631–2021–37–20–24

38. Евдокимова Е. В., Артамонова Е. В., Делекторская В. В., Чемерис Г. Ю. НЭО G3 – новая подгруппа, новые подходы. Злокачественные опухоли. 2021. № 3S 1.