Анти-PD-1 – индуцированный сахарный диабет 1 типа у больного с рецидивирующим плоскоклеточным раком ротоглотки

Ингибиторы иммунных контрольных точек, нацеленные на запрограммированный лиганд гибели клеток PD-L1, стали крупным прорывом в лечении многих онкологических заболеваний. Ниволумаб – это антитело, избирательно блокирующее рецептор PD‑1 на поверхности цитотоксических Т-клеток для предотвращения подавления регуляции иммунного ответа. Известно, что ингибиторы иммунных контрольных точек могут вызывать так называемые иммуноопосредованные нежелательные явления, в том числе со стороны эндокринной системы. Сахарный диабет 1 типа является одним из тяжелых редких и потенциально опасных для жизни иммуноопосредованных нежелательных явлений, встречающихся менее чем у 1% пациентов, получающих лечение ингибиторами иммунных контрольных точек. Хотя общая частота сахарного диабета 1 типа, связанного с ингибитором PD‑1, относительно низка, тем не менее он имеет молниеносное течение и может представлять потенциальную угрозу для жизни пациентов, если не будут проведены своевременная диагностика и лечение. Поскольку ингибиторы PD‑1 широко используются для лечения многих злокачественных заболеваний, осложнения в виде диабета 1 типа должны привлекать внимание врачей. Кроме того, нельзя не учитывать тот факт, что в ходе лечения врачи должны помогать пациентам лучше распознавать симптомы гипергликемии или диабетического кетоацидоза, что требует тщательного наблюдения за ними во время лечения, регулярного мониторинга уровня глюкозы в плазме крови, оперативного выявления и правильной диагностики и лечения диабета. 

1. Kotwal A, Haddox C, Block M, Kudva YC. Immune checkpoint inhibitors: an emerging cause of insulin-dependent diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2019 Feb 13; 7 (1): e000591. PMID: 30899528; PMCID: PMC6398813. DOI: 10.1136/bmjdrc‑2018–000591.

2. Yang Y. Cancer immunotherapy: Harnessing the immune system to battle cancer. J Clin Invest. 2015 Sep; 125 (9): 3335–7. Epub 2015 Sep 1. PMID: 26325031; PMCID: PMC4588312. DOI: 10.1172/JCI83871.

3. Drake CG, Jaffee E, Pardoll DM. Mechanisms of immune evasion by tumors. Adv Immunol. 2006; 90: 51–81.

4. Владимирова Л.Ю., Сторожакова А.Э., Попова И.Л., Кабанов С.Н., Абрамова Н.А., Теплякова М.А., Тихановская Н.М., Новоселова К.А., Льянова А.А., Рядинская Л.А., Мягкова В. С., Алиева Ф. В., Калабанова Е. А., Светицкая Я. В., Саманева Н.Ю., Тишина А.В. Некоторые аспекты применения ниволумаба в лечении метастатической меланомы (клинические наблюдения). Медицинский совет. 2021; (9): 64–74. https://doi.org/10.21518/2079–701X‑2021–9–64–74

5. Vladimirova L. Yu., Storozhakova A. E., Popova I. L., Kabanov S.N., Abramova N.A., Teplyakova M.A., Tikhanovskaya N.M., Novoselova K.A., Lyanova A.A., Ryadinskaya L.A., Myagkova V.S., Alieva F.V., Kalabanova E.A., Svetitskaya Ya.V., Samaneva N. Yu., Tishina A.V. Some aspects of the use of nivolumab in the treatment of metastatic melanoma (clinical observations). Medical Advice. 2021; (9): 64–74. https://doi. org/10.21518/2079–701X‑2021–9–64–74

6. Льянова А. А., Владимирова Л. Ю., Франциянц Е. М., Кутилин Д. С., Енгибарян М. А. Молекулярные основы современной таргетной терапии плоскоклеточного рака языка и слизистой дна полости рта моноклональными антителами. Злокачественные опухоли. 2017; 7 (4): 77–87. https://doi.org/10.18027/2224–5057– 2017–7–4–77–87

7. Lyanova A.A., Vladimirova L. Yu., Franzyants E.M., Kutilin D.S., Engibaryan M.A. Molecular basis of modern targeted therapy of squamous cell carcinoma of the tongue and oral mucosa with monoclonal antibodies. Malignant tumors. 2017; 7 (4): 77–87. https:// doi.org/10.18027/2224–5057–2017–7–4–77–87

8. Clotman K, Janssens K, Specenier P, Weets I, De Block CEM. Programmed Cell Death‑1 Inhibitor-Induced Type 1 Diabetes Mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Sep 1; 103 (9): 3144–3154. PMID: 29955867. DOI: 10.1210/jc.2018–00728.

9. Koshizuka K, Sakurai D, Sunagane M, Mita Y, Hamasaki S, Suzuki T, Kikkawa N, Nakano M, Hanazawa T. Toxic epidermal necrolysis associated with nivolumab treatment for head and neck cancer. Clin Case Rep. 2020 Dec 18; 9 (2): 848–852. PMID: 33598257; PMCID: PMC7869372. DOI: 10.1002/ccr3.3695.

10. Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J, et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med. 2016; 375 (19): 1856–1867.

11. Darnell EP, Mooradian MJ, Baruch EN, Yilmaz M, Reynolds KL. Immune-Related Adverse Events (irAEs): Diagnosis, Management, and Clinical Pearls. Curr Oncol Rep. 2020 Mar 21; 22 (4): 39. PMID: 32200442. DOI: 10.1007/s11912–020–0897–9.

12. Abdel-Wahab N., Shah M., Suarez-Almazor M.E. Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade in Patients with Cancer: A Systematic Review of Case Reports. PLoS ONE2016, 11, e0160221.

13. Postow M.A., Sidlow R., Hellmann M.D. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N. Engl. J. Med. 2018, 378, 158–168.

14. Ferrari S.M., Fallahi P., Galetta F., Citi E., Benvenga S., Antonelli A. Thyroid disorders induced by checkpoint inhibitors. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2018, 19, 325–333.

15. Ferrari SM, Fallahi P, Elia G, Ragusa F, Ruffilli I, Patrizio A, Galdiero MR, Baldini E, Ulisse S, Marone G, Antonelli A. Autoimmune Endocrine Dysfunctions Associated with Cancer Immunotherapies. Int J Mol Sci. 2019 May 24; 20 (10): 2560. PMID: 31137683; PMCID: PMC6566424. DOI: 10.3390/ijms20102560.

16. Yilmaz M. Nivolumab-induced type 1 diabetes mellitus as an immune-related adverse event. J Oncol Pharm Pract. 2020 Jan; 26 (1): 236–239. Epub 2019 Apr 7. PMID: 30955467. DOI: 10.1177/1078155219841116.

17. Chokr N, Farooq H, Guadalupe E. Fulminant Diabetes in a Patient with Advanced Melanoma on Nivolumab. Case Rep Oncol Med. 2018 Jan 28; 2018: 8981375. PMID: 29623227; PMCID: PMC5830024. DOI: 10.1155/2018/8981375.

18. Amos S. M., Duong C. P., Westwood J. A., Ritchie D. S., Junghans R. P., Darcy P. K., Kershaw M.H. Autoimmunity associated with immunotherapy of cancer. Blood 2011, 118, 499–509.

19. Caspi R.R. Immunotherapy of autoimmunity and cancer: The penalty for success. Nat. Rev. Immunol. 2008, 8, 970–976.

20. Daxini A., Cronin K., Sreih A.G. Vasculitis associated with immune checkpoint inhibitors – A systematic review. Clin. Rheumatol. 2018, 37, 2579–2584.

21. Hansen E.D., Wang X., Case A.A., Puzanov I., Smith T. Immune Checkpoint Inhibitor Toxicity Review for the Palliative Care Clinician. J. Pain. Symptom. Manag. 2018, 56, 460–472.

22. Antonelli A., Ferrari S.M., Fallahi P. Current and future immunotherapies for thyroid cancer. Expert Rev. Anticancer. Ther. 2018, 18, 149–159.

23. Baroud S, Mirza L. New-Onset Type 1 Diabetes Mellitus After Treatment with Nivolumab for Melanoma. Cureus. 2021 Oct 11; 13 (10): e18679. PMID: 34786258; PMCID: PMC8580131. DOI: 10.7759/cureus.18679.

24. Steck AK, Rewers MJ: Genetics of type 1 diabetes. Clin Chem. 2011, 57: 176–85. 10.1373/ clinchem.2010.148221 23. New potential cause of type 1 diabetes (2017). Accessed: July 24, 2021: http://www. sciencedaily.com/releases/2017/03/170301085412.htm.

25. Ozougwu J, Obimba K, Belonwu C, Unakalamba C: The pathogenesis and pathophysiology of type 1 and type 2 diabetes mellitus. J Physiol Pathophysiol. 2013, 4: 46–57. 10.5897/JPAP2013.0001

26. Kotwal A, Haddox C, Block M, Kudva YC. Immune checkpoint inhibitors: an emerging cause of insulin-dependent diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2019 Feb 13; 7 (1): e000591. PMID: 30899528; PMCID: PMC6398813. DOI: 10.1136/bmjdrc‑2018–000591.

27. Hong AR, Yoon JH, Kim HK, Kang HC. Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Diabetic Ketoacidosis: A Report of Four Cases and Literature Review. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Jan 28; 11: 14. PMID: 32047478; PMCID: PMC6997462. DOI: 10.3389/fendo.2020.00014.

28. Zezza M, Kosinski C, Mekoguem C, Marino L, Chtioui H, Pitteloud N, Lamine F. Combined immune checkpoint inhibitor therapy with nivolumab and ipilimumab causing acute-onset type 1 diabetes mellitus following a single administration: two case reports. BMC Endocr Disord. 2019 Dec 23; 19 (1): 144. PMID: 31870373; PMCID: PMC6929418. DOI: 10.1186/s12902–019–0467-z.

29. Akturk HK, Alkanani A, Zhao Z, Yu L, Michels AW. PD‑1 Inhibitor Immune-Related Adverse Events in Patients with Preexisting Endocrine Autoimmunity. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Oct 1; 103 (10): 3589–3592. PMID: 30124874; PMCID: PMC6179163. DOI: 10.1210/jc.2018–01430.

30. Lee S, Morgan A, Shah S, et al. Rapid-onset diabetic ketoacidosis secondary to nivolumab therapy. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep 2018; 2018: 18–0021–18–0021.

31. Darnell EP, Mooradian MJ, Baruch EN, Yilmaz M, Reynolds KL. Immune-Related Adverse Events (irAEs): Diagnosis, Management, and Clinical Pearls. Curr Oncol Rep. 2020 Mar 21; 22 (4): 39. PMID: 32200442. DOI: 10.1007/s11912–020–0897–9.

32. Godwin JL, Jaggi S, Sirisena I, Sharda P, Rao AD, Mehra R, Veloski C. Nivolumab-induced autoimmune diabetes mellitus presenting as diabetic ketoacidosis in a patient with metastatic lung cancer. J Immunother Cancer. 2017 May 16; 5:40. PMID: 28515940; PMCID: PMC5433051. DOI: 10.1186/s40425–017–0245–2.

33. Venetsanaki V., Boutis A., Chrisoulidou A., Papakotoulas P. Diabetes Mellitus Secondary to Treatment with Immune Checkpoint Inhibitors. Curr. Oncol. 2019, 26, 111–114. https://doi.org/10.3747/co.26.4151

34. Saleh AO, Taha R, Mohamed SFA, Bashir M. Hyperosmolar Hyperglycaemic State and Diabetic Ketoacidosis in Nivolumab-Induced Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Eur J Case Rep Intern Med. 2021 Aug 13; 8 (8): 002756PMID: 34527623; PMCID: PMC8436836. DOI: 10.12890/2021_002756.

35. Delasos L, Bazewicz C, Sliwinska A, Lia NL, Vredenburgh J. New onset diabetes with ketoacidosis following nivolumab immunotherapy: A case report and review of literature. J Oncol Pharm Pract. 2021 Apr; 27 (3): 716–721. Epub 2020 Jul 28. PMID: 32723064. DOI: 10.1177/1078155220943949.

36. Fujiwara N, Watanabe M, Katayama A, Noda Y, Eguchi J, Kataoka H, Kagawa S, Wada J. Longitudinal observation of insulin secretory ability before and after the on set of immune checkpoint inhibitor-induced diabetes mellitus: A report of two cases. Clin Case Rep. 2021 Sep 7; 9 (9): e04574. PMID: 34522382; PMCID: PMC8424178. DOI: 10.1002/ccr3.4574.

37. Baroud S, Mirza L. New-Onset Type 1 Diabetes Mellitus After Treatment with Nivolumab for Melanoma. Cureus. 2021 Oct 11; 13 (10): e18679. PMID: 34786258; PMCID: PMC8580131. DOI: 10.7759/cureus.18679.

38. Kapke J, Shaheen Z, Kilari D, Knudson P, Wong S. Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Type 1 Diabetes Mellitus: Case Series, Review of the Literature, and Optimal Management. Case Rep Oncol. 2017 Oct 17; 10 (3): 897–909. PMID: 29279690; PMCID: PMC5731100. DOI: 10.1159/000480634.

39. Li X, Kover KL, Heruth DP, Watkins DJ, Guo Y, Moore WV, He LG, Zang M, Clements MA, Yan Y. Thioredoxin-interacting protein promotes high-glucose-induced macrovascular endothelial dysfunction. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Nov 4; 493 (1): 291–297. Epub 2017 Sep 7. PMID: 28890350; PMCID: PMC5718837. DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.028.

40. Li X, Kover KL, Heruth DP, Watkins DJ, Guo Y, Moore WV, He LG, Zang M, Clements MA, Yan Y. Thioredoxin-interacting protein promotes high-glucose-induced macrovascular endothelial dysfunction. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Nov 4; 493 (1): 291–297. Epub 2017 Sep 7. PMID: 28890350; PMCID: PMC5718837. DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.028.

41. Kapke J, Shaheen Z, Kilari D, Knudson P, Wong S. Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Type 1 Diabetes Mellitus: Case Series, Review of the Literature, and Optimal Management. Case Rep Oncol. 2017 Oct 17; 10 (3): 897–909. PMID: 29279690; PMCID: PMC5731100. DOI: 10.1159/000480634.

42. Ferrari SM, Fallahi P, Elia G, Ragusa F, Ruffilli I, Patrizio A, Galdiero MR, Baldini E, Ulisse S, Marone G, Antonelli A. Autoimmune Endocrine Dysfunctions Associated with Cancer Immunotherapies. Int J Mol Sci. 2019 May 24; 20 (10): 2560. PMID: 31137683; PMCID: PMC6566424. DOI: 10.3390/ijms20102560.

43. Antonelli A., Ferrari S.M., Fallahi P. Current and future immunotherapies for thyroid cancer. Expert Rev. Anticancer. Ther. 2018, 18, 149–159.

44. Postow M.A. Managing immune checkpoint-blocking antibody side effects. Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book 2015, 35, 76–83.