medalphabetМедицинский алфавитMedical alphabet2078-56312949-2807ООО «Альфмед»10.33667/2078-5631-2025-14-53-59medalphabet-4476Research ArticleСтатьиПролонгированный Г-КСФ эмпэгфилграстим в дозо-уплотненной неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы II–III стадии: первый промежуточный анализ исследования Defendor Special, когорта ТНРМЖLong-acting G-CSF empegfilgrastim with dose-dense chemotherapy for patients with stage II–III TNBC: Defendor Special trial, primary analysishttps://orcid.org/0009-0007-2295-6045ЛокянЛ. А.LokyanL. A.

Лусинэ Артуровна Локян, врач-ординатор-онколог

Москва

Lusine A. Lokyan, resident oncologist

Moscow

lusinelokyan@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0105-9376ГаньшинаИ. П.GanshinaI. P.

Инна Петровна Ганьшина, к. м. н., в. н. с.

отдел лекарственного лечения; отделение противоопухолевойлекарственной терапии № 1 

Москва

Inna P. Ganshina, PhD Med, leading researcher

Dept of Drug Treatment; Dept of Antitumor Drug Therapy No. 1 

Moscow

ganshinainna77@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9404-3698СорокинаИ. В.SorokinaI. V.

Ирина Владимировна Сорокина, к. б. н, руководитель отдела

отдел глобальных медицинских вопросов

Москва; Санкт-Петербург

Irina V. Sorokina, PhD Med, global medical affairs lead

Moscow; Saint-Petersburg

sorokinaiv@biocad.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5289-7866ЛубенниковаЕ. В.LubennikovaE. V.

Елена Владимировна Лубенникова, к. м. н., с. н. с.

отдел лекарственного лечения; отделение противоопухолевой лекарственной терапии № 1

Москва

Elena V. Lubennikova, PhD Med, senior researcher

Dept of Drug Treatment; Dept of Antitumor Drug Therapy No. 1

Moscow

lubennikova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2981-7666БагроваС. Г.BagrovaS. G.

Светлана Геннадьевна Багрова, к. м.н., с. н. с.

отдел лекарственного лечения; отделение противоопухолевойлекарственной терапии № 1

Москва

Svetlana G. Bagrova, PhD Med, senior researcher

Dept of Drug Treatment; Dept of Antitumor Drug Therapy No. 1

Moscow

s.bagrova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4848-6938ЖуковаЛ. Г.ZhukovaL. G.

Людмила Григорьевна Жукова, чл.- кор. РАН, д. м. н., зам. директора по онкологии

Москва

Liudmila G. Zhukova, DM Sci (habil.), RAS corresponding member, deputy director for Oncology

Moscow

zhukova.lyudmila008@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7224-3111ФилоненкоД. А.FilonenkoD. A.

Дарья Александровна Филоненко, к. м. н., зав. стационаром

дневной стационар по онкологическому профилю

Москва

Daria A. Filonenko, PhD Med, head of Dept

Outpatient Chemotherapy Dept

Moscow

shubina_d@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8266-0218ГордееваО. О.GordeevaO. O.

Ольга Олеговна Гордеева, к. м. н., зав. стационаром

дневной стационар по онкологическому профилю

Москва

Olga O. Gordeeva, PhD Med, head of Dept

Outpatient Chemotherapy Dept

Moscow

gordeeva.oo@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0008-9124ЛезинаК. С.LezinaK. S.

Ксения Сергеевна Лезина, врач-ординатор-онколог

Москва

Ksenia S. Lezina, resident oncologist

Moscow

lyozina.ks@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8936-3590АртамоноваЕ. В.ArtamonovaE. V.

Елена Владимировна Артамонова, д. м. н., проф., зав. отделением, проф., зав. кафедрой

отдел лекарственного лечения; отделение противоопухолевой лекарственной терапии № 1; кафедра онкологии и лучевой терапии; кафедра онкологии и торакальной хирургии

Москва

Elena V. Artamonova, DM Sci (habil.), head of Dept, professor

Dept of Chemotherapy No. 1; Dept of Oncology and Radiation Therapy; Dept of Oncology and Thoracic Surgery

Moscow

artamonovae@mail.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияN. N. Blokhin National Medical Investigation Centre of OncologyRussian FederationГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А. С. Логинова ДЗМ»; АО «Биокад»РоссияA. S. Loginov Moscow Clinical Scientific and Practical Center of the Moscow Healthcare Department; JCS “BIOCAD”Russian FederationГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А. С. Логинова ДЗМ»РоссияA. S. Loginov Moscow Clinical Scientific and Practical Center of the Moscow Healthcare DepartmentRussian FederationФедеральный научно-клинический центр физико-химической медицины им. Ю. М. Лопухина ФМБА РоссииРоссияLopukhin Federal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine of Federal Medical Biological AgencyRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина» Минздрава России; ГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Минздрава России; ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М. Ф. Владимирского» (МОНИКИ)РоссияN. N. Blokhin National Medical Investigation Centre of Oncology; N. I. Pirogov Russian National Research Medical University; M. F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)Russian Federation202526072025014Диагностика и онкотерапия (2)5359Copyright © Локян Л.А., Ганьшина И.П., Сорокина И.В., Лубенникова Е.В., Багрова С.Г., Жукова Л.Г., Филоненко Д.А., Гордеева О.О., Лезина К.С., Артамонова Е.В., 20252025Локян Л.А., Ганьшина И.П., Сорокина И.В., Лубенникова Е.В., Багрова С.Г., Жукова Л.Г., Филоненко Д.А., Гордеева О.О., Лезина К.С., Артамонова Е.В.Lokyan L.A., Ganshina I.P., Sorokina I.V., Lubennikova E.V., Bagrova S.G., Zhukova L.G., Filonenko D.A., Gordeeva O.O., Lezina K.S., Artamonova E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-alphabet.com/jour/article/view/4476

   Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) остается одним из наиболее агрессивных подтипов РМЖ, ассоциированным с высоким риском раннего рецидива и ограниченными возможностями системного лечения. Несмотря на прогресс в неоадъювантной терапии (НАТ), включая применение препаратов платины и ингибиторов контрольных точек иммунитета, широкое внедрение этих подходов ограничивается их токсичностью, стоимостью и недостатком данных о сочетании с дозо-интенсивными режимами, которые являются основой НАТ ТНРМЖ.

   Цель исследования

   Цель исследования: оценка эффективности и безопасности применения эмпэгфилграстима (пролонгированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, G-CSF) в поддержании дозовой интенсивности при проведении дозо-уплотненной неоадъювантной химиотерапии у пациенток с ТНРМЖ II–III стадии.

   Материалы и методы

   Материалы и методы. В проспективное исследование включены 60 пациенток, получивших режим дозо-уплотненной химиотерапии по схеме ddAC (доксорубицин + циклофосфамид с интервалом 14 дней) с последующим переходом на еженедельное введение паклитаксела и карбоплатина. После каждого курса ddAC однократно применялся эмпэгфилграстим. Первичной конечной точкой являлось достижение относительной дозовой интенсивности (RDI) ≥ 85 %.

   Результаты

   Результаты. Целевой уровень RDI достигнут у 96 % пациенток (медианные значения: 100 % для ddAC и 94 % для еженедельного режима паклитаксел + карбоплатин). Эффективность. Полный патоморфологический ответ (pCR) зарегистрирован у 50 % пациенток с первично-операбельными формами заболевания и у 43 % – с местно-распространенными первично-неоперабельными стадиями. Низкий уровень остаточной опухолевой нагрузки (RCB 0–1) отмечен у 63 % больных. Безопасность. Профиль безопасности продемонстрировал низкую частоту нежелательных явлений 3–4-й степени (частота нейтропении 3–4-й степени – 1,7 %).

   Заключение

   Заключение. Эмпэгфилграстим обеспечивает сохранение высокой дозовой интенсивности НАТ, что сопровождается значительной частотой pCR, сопоставимой с показателями при использовании иммунотерапии, но с более благоприятным профилем безопасности.

   Triple-negative breast cancer (TNBC) remains one of the most aggressive subtypes of breast cancer, associated with a high risk of early recurrence and limited systemic treatment options. Despite advances in neoadjuvant therapy, including platinum-based agents and immune checkpoint inhibitors, the widespread adoption of these approaches is limited by their toxicity, cost, and insufficient data on their combination with dose-dense regimens.

   Study objective

   Study objective. To evaluate the efficacy and safety of empegfilgrastim (a long-acting granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) in maintaining dose intensity during dose-dense neoadjuvant therapy (NAT) in patients with stage II–III triple-negative breast cancer (TNBC).

   Materials and methods

   Materials and methods. This prospective study enrolled 60 patients who received dose-dense chemotherapy with the ddAC regimen (doxorubicin + cyclophosphamide every 14 days) followed by weekly paclitaxel and carboplatin. Empegfilgrastim was administered once after each ddAC cycle. The primary endpoint was achieving a relative dose intensity (RDI) of ≥ 85 %.

   Results

   Results. The target RDI was achieved in 96 % of patients (median values: 100 % for ddAC and 94 % for weekly paclitaxel and carboplatin). Efficacy. A pathological complete response (pCR) was observed in 50 % of patients with localized (initially operable) disease and 43 % of those with locally advanced (initially inoperable) stages. Low residual tumor burden (RCB 0–1) was noted in 63 % of cases. Safety. The safety profile demonstrated a low incidence of severe adverse events (grade III–IV neutropenia: 1.7 %).

   Conclusion

   Conclusion. Empegfilgrastim effectively maintains high dose intensity in NAT, leading to a significant pCR rate comparable to that of immunotherapy but with a more favorable safety profile.

тройной негативный рак молочной железынеоадъювантная химиотерапиядозо-уплотненная химиотерапияэмпэгфилграстимотносительная дозовая интенсивностьполный патоморфологический ответpCRостаточная опухолевая нагрузкаRCBгранулоцитарный колониестимулирующий факторГ-КСФбезопасность терапииtriple-negative breast cancer (TNBC)neoadjuvant therapy (NAT)dose-dense chemotherapyrelative dose intensity (RDI)pathological complete response (pCR)residual cancer burden (RCB)granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)treatment safetyReferencesShimelis H, LaDuca H, Hu C, Hart SN, Na J, Thomas A, Akinhanmi M, Moore RM, Brauch H, Cox A, Eccles DM, Ewart-Toland A, Fasching PA, Fostira F, Garber J, Godwin AK, Konstantopoulou I, Nevanlinna H, Sharma P, Yannoukakos D, Yao S, Feng BJ, Tippin Davis B, Lilyquist J, Pesaran T, Goldgar DE, Polley EC, Dolinsky JS, Couch FJ. Triple-Negative Breast Cancer Risk Genes Identified by Multigene Hereditary Cancer Panel Testing. J Natl Cancer Inst. 2018 Aug 1; 110 (8): 855–862. DOI: 10.1093/jnci/djy106. PMID: 30099541; PMCID: PMC 6093350.Shimelis H, LaDuca H, Hu C, Hart SN, Na J, Thomas A, Akinhanmi M, Moore RM, Brauch H, Cox A, Eccles DM, Ewart-Toland A, Fasching PA, Fostira F, Garber J, Godwin AK, Konstantopoulou I, Nevanlinna H, Sharma P, Yannoukakos D, Yao S, Feng BJ, Tippin Davis B, Lilyquist J, Pesaran T, Goldgar DE, Polley EC, Dolinsky JS, Couch FJ. Triple-Negative Breast Cancer Risk Genes Identified by Multigene Hereditary Cancer Panel Testing. J Natl Cancer Inst. 2018 Aug 1; 110 (8): 855–862. DOI: 10.1093/jnci/djy106. PMID: 30099541; PMCID: PMC 6093350.Артамонова Е. В., Коваленко Е. И. Системное лечение рака молочной железы. 2-е изд., испр. и доп. М.: Рекламное агентство «Ре Медиа», 2021.Artamonova E.V., Kovalenko E. I. Systemic Treatment of Breast Cancer. 2<sup>nd</sup> ed., rev. and exp., Re Media Advertising Agency, 2021. (In Russ.).Жукова Л. Г. Рак молочной железы с тройным негативным фенотипом у российской популяции больных. Клинико-морфологические особенности / Л. Г. Жукова. Вопросы онкологии. 2015; 61 (2): 189–194. – EDN TRUXAP.Zhukova L.G. (2015). Breast cancer with triple-negative phenotype in the Russian population of patients. Clinical-morphological features. Problems in Oncology. 2015; 61 (2): 189–194. – EDN: TRUXAP. (In Russ.).Poggio F, Tagliamento M, Ceppi M, Bruzzone M, Conte B, Fregatti P, Punie K, de Azambuja E, Del Mastro L, Lambertini M. Adding a platinum agent to neoadjuvant chemotherapy for triple-negative breast cancer: the end of the debate. Ann Oncol. 2022 Mar; 33 (3): 347–349. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.11.016. Epub 2021 Nov 30. PMID: 34861375.Poggio F, Tagliamento M, Ceppi M, Bruzzone M, Conte B, Fregatti P, Punie K, de Azambuja E, Del Mastro L, Lambertini M. Adding a platinum agent to neoadjuvant chemotherapy for triple-negative breast cancer: the end of the debate. Ann Oncol. 2022 Mar; 33 (3): 347–349. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.11.016. Epub 2021 Nov 30. PMID: 34861375.Wolmark N, Wang J, Mamounas E, Bryant J, Fisher B. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Natl Cancer Inst Monogr. 2001; (30): 96–102. DOI: 10.1093/oxfordjournals.jncimonographs.a003469. PMID: 11773300.Wolmark N, Wang J, Mamounas E, Bryant J, Fisher B. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Natl Cancer Inst Monogr. 2001; (30): 96–102. DOI: 10.1093/oxfordjournals.jncimonographs.a003469. PMID: 11773300.Korde LA, Somerfield MR, Carey LA, Crews JR, Denduluri N, Hwang ES, Khan SA, Loibl S, Morris EA, Perez A, Regan MM, Spears PA, Sudheendra PK, Symmans WF, Yung RL, Harvey BE, Hershman DL. Neoadjuvant Chemotherapy, Endocrine Therapy, and Targeted Therapy for Breast Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2021 May 1; 39 (13): 1485–1505. DOI: 10.1200/JCO.20.03399. Epub 2021 Jan 28. PMID: 33507815; PMCID: PMC 8274745.Korde LA, Somerfield MR, Carey LA, Crews JR, Denduluri N, Hwang ES, Khan SA, Loibl S, Morris EA, Perez A, Regan MM, Spears PA, Sudheendra PK, Symmans WF, Yung RL, Harvey BE, Hershman DL. Neoadjuvant Chemotherapy, Endocrine Therapy, and Targeted Therapy for Breast Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2021 May 1; 39 (13): 1485–1505. DOI: 10.1200/JCO.20.03399. Epub 2021 Jan 28. PMID: 33507815; PMCID: PMC 8274745.Loibl S, O’Shaughnessy J, Untch M, Sikov WM, Rugo HS, McKee MD, Huober J, Golshan M, von Minckwitz G, Maag D, Sullivan D, Wolmark N, McIntyre K, Ponce Lorenzo JJ, Metzger Filho O, Rastogi P, Symmans WF, Liu X, Geyer CE Jr. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Apr; 19 (4): 497–509. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30111-6. Epub 2018 Feb 28. PMID: 29501363.Loibl S, O’Shaughnessy J, Untch M, Sikov WM, Rugo HS, McKee MD, Huober J, Golshan M, von Minckwitz G, Maag D, Sullivan D, Wolmark N, McIntyre K, Ponce Lorenzo JJ, Metzger Filho O, Rastogi P, Symmans WF, Liu X, Geyer CE Jr. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Apr; 19 (4): 497–509. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30111-6. Epub 2018 Feb 28. PMID: 29501363.Schmid P, Cortes J, Pusztai L, McArthur H, Kümmel S, Bergh J, Denkert C, Park YH, Hui R, Harbeck N, Takahashi M, Foukakis T, Fasching PA, Cardoso F, Untch M, Jia L, Karantza V, Zhao J, Aktan G, Dent R, O’Shaughnessy J; KEYNOTE-522 Investigators. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 27; 382 (9): 810–821. DOI: 10.1056/NEJMoa1910549. PMID: 32101663.Schmid P, Cortes J, Pusztai L, McArthur H, Kümmel S, Bergh J, Denkert C, Park YH, Hui R, Harbeck N, Takahashi M, Foukakis T, Fasching PA, Cardoso F, Untch M, Jia L, Karantza V, Zhao J, Aktan G, Dent R, O’Shaughnessy J; KEYNOTE-522 Investigators. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 27; 382 (9): 810–821. DOI: 10.1056/NEJMoa1910549. PMID: 32101663.Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Increasing the dose intensity of chemotherapy by more frequent administration or sequential scheduling: a patient-level meta-analysis of 37 298 women with early breast cancer in 26 randomised trials. Lancet. 2019 Apr 6; 393 (10179): 1440–1452. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)33137-4. Epub 2019 Feb 8. PMID: 30739743; PMCID: PMC 6451189.Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Increasing the dose intensity of chemotherapy by more frequent administration or sequential scheduling: a patient-level meta-analysis of 37 298 women with early breast cancer in 26 randomised trials. Lancet. 2019 Apr 6; 393 (10179): 1440–1452. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)33137-4. Epub 2019 Feb 8. PMID: 30739743; PMCID: PMC 6451189.Коваленко Е. И., Жуликов Я. А., Артамонова Е. В., Хорошилов М. В., Петровский А. В., Денчик Д. А., Дружинина Д. И., Воротников И. К. Дозо-уплотненная неоадъювантная химиотерапия первично-операбельного и местнораспространенного неоперабельного тройного-негативного рака молочной железы: первые результаты проспективного одноцентрового исследования. Медицинский алфавит. 2023; (10): 11–17.Kovalenko E. I., Zhulikov Ya.A., Artamonova E. V., Khoroshilov M. V., Petrovskiy A. V., Denchik D. A., Drujinina D. I., Vorotnikov I. K. Dose-dense neoadjuvant chemotherapy of operable and locally advanced inoperable triple negative breast cancer: First results of single-centre prospective trial. Medical alphabet. 2023; (10): 11–17. (In Russ.).Гордеева О. О., Колядина И. В., Жукова Л. Г., Ганьшина И. П., Комов Д. В., Мещеряков А. А. Эффективность неоадъювантной химиотерапии и выживаемость у пациентов старшей возрастной группы с трижды негативным раком молочной железы II–III стадий. Современная онкология. 2019; 21 (3): 46–51.Gordeeva O. O., Kolyadina I. V., Zhukova L. G., Gan’shina I.P., Komov D. V., Meshcheriakov A. A. The efficacy of neoadjuvant chemotherapy and survival in older patients with stages II to III triple-negative breast cancer. Journal of Modern Oncology. 2019; 21 (3): 46–51. (In Russ.).Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0.Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0.Cornes P. et al. Systematic Review and Meta-analysis of Short- versus Long-Acting Granulocyte Colony-Stimulating Factors for Reduction of Chemotherapy-Induced Febrile Neutropenia. Adv Ther. 2018 Nov; 35 (11):1816–1829. DOI: 10.1007/s12325-018-0798-6Cornes P. et al. Systematic Review and Meta-analysis of Short- versus Long-Acting Granulocyte Colony-Stimulating Factors for Reduction of Chemotherapy-Induced Febrile Neutropenia. Adv Ther. 2018 Nov; 35 (11):1816–1829. DOI: 10.1007/s12325-018-0798-6Багрова С. Г. Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы в профилактике фебрильной нейтропении / С. Г. Багрова. Эффективная фармакотерапия. 2015; (31): 6–15.Bagrova S. G. Granulocyte colony-stimulating factors in the prevention of febrile neutropenia. Effective pharmacotherapy. 2015; (31): 6–15. (In Russ.).Криворотько П. В., Бурдаева О. Н., Нечаева М. Н., Фролова М. А., Копп М. В., Абросимова А. А., Иванов Р. А. Эффективность и безопасность препарата Экстимия® (эмпэгфилграстим) у пациентов с диагнозом «рак молочной железы», получающих миелосупрессивную химиотерапию: результаты двойного слепого сравнительного клинического исследования III фазы. Современная онкология. 2015; 17 (2): 45–52.).Krivorotko P. V., Burdaeva O. N., Nechaeva M. N. et al. Efficacy and safety of Extimia® (empegfilgrastim): results of a double-blind controlled phase III study in patients with diagnosis «breast cancer» receiving myelosuppressive chemotherapy. Journal of Modern Oncology. 2015; 17 (2): 45–52. (In Russ).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.