medalphabetМедицинский алфавитMedical alphabet2078-56312949-2807ООО «Альфмед»10.33667/2078-5631-2023-23-7-10medalphabet-3319Research ArticleСтатьиРоль цитокинов в прогнозировании эффективности терапии ингибиторами янус-киназ при новой коронавирусной инфекции (СOVID-19)Cytokines in predicting JAK inhibitors clinical efficacy for COVID-19https://orcid.org/0000-0002-2738-2956НовиковА. А.NovikovA. A.

Александр Александрович Новиков, д. б. н., в. н. с., доцент

лаборатория клинической иммунологии

ФДПО

кафедра клинической лабораторной диагностики

Москва

Alexander A. Novikov, DBio Sci (habil.), leading researcher, associate professor

Clinical Immunology Laboratory

Faculty of postgraduate education

Clinical Laboratory Diagnostics Dept.

Moscow

a.novikov@mknc.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4074-5907АлександроваЕ. Н.AleksandrovaE. N.

д. м. н., зав. лабораторией

лаборатория клинической иммунологии

Москва

DM Sci (habil.), Head of laboratory

Clinical immunology laboratory

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-8198-9313БаймакановаГ. Е.BajmakanovaG. E.

д. м. н., зав. отделом

отдел пульмонологии

Москва

DM Sci (habil.), head of Dept

Pulmonology Dept

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-7958-5926ЛукинаГ. В.LukinaG. V.

д. м. н., проф., зав. отделом

отдел ревматологии

Москва

DM Sci (habil.), professor, head of Dept

Rheumatology Dept

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-3119-7673БодуноваН. А.BodunovaN. A.

к. м. н., зав. центром

центр персонализированной медицины

Москва

PhD Sci (habil.), head of PhD Sci (habil.), head of Dept

Personalized Medicine Dept

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-4860-9256ВечоркоВ. И.VechorkoV. I.

д. м. н., главный врач

Москва

DM Sci (habil.), chief physician

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-3010-755XАверковО. В.AverkovO. V.

д. м. н. проф. кафедры, зам. главного врача, руководитель центра

региональный сосудистый центр

Москва

DM Sci (habil.), professor, deputy chief physician, head of Centre

Regional Vascular Centre

Moscow

ЩербоС. Н.ShcherboS. N.

д. б. н., проф., зав. кафедрой

ФДПО

кафедра клинической лабораторной диагностики

Москва

DBio Sci (habil.), professor, head of Dept

Faculty of Postgraduate Education

Clinical Laboratory Diagnostics Dept

Moscow

СавинаМ. И.SavinaM. I.

д. б. н., проф.

ФДПО

кафедра клинической лабораторной диагностики

Москва

DBio Sci (habil.), professor

Faculty of Postgraduate Education

Clinical Laboratory Diagnostics Dept

Moscow

ТуркинаТ. И.TurkinaT. I.

д. б. н., проф.

ФДПО

кафедра клинической лабораторной диагностики

Москва

DBio Sci (habil.), professor

Faculty of Postgraduate Education

Clinical Laboratory Diagnostics Dept.

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-4088-8118ХатьковИ. Е.KhatkovI. E.

академик РАН, д. м. н., проф., директор

Москва

DM Sci (habil.), member of Russian Academy of Sciences, professor, director

Moscow

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр имени А. С. Логинова Департамента здравоохранения Москвы»; ФГАОУ ВО «Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет имени Н. И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияMoscow Clinical Scientific and Practical Centre n. a. A. S. Loginov; Russian National Research Medical University n. a. N. I. PirogovRussian FederationГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр имени А. С. Логинова Департамента здравоохранения Москвы»РоссияMoscow Clinical Scientific and Practical Centre n. a. A. S. LoginovRussian FederationГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница № 15 Департамента здравоохранения Москвы»РоссияCity Clinical Hospital No. 15Russian FederationФГАОУ ВО «Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет имени Н. И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияRussian National Research Medical University n. a. N. I. PirogovRussian Federation202307112023023Современная лаборатория (2)710Copyright © Новиков А.А., Александрова Е.Н., Баймаканова Г.Е., Лукина Г.В., Бодунова Н.А., Вечорко В.И., Аверков О.В., Щербо С.Н., Савина М.И., Туркина Т.И., Хатьков И.Е., 20232023Новиков А.А., Александрова Е.Н., Баймаканова Г.Е., Лукина Г.В., Бодунова Н.А., Вечорко В.И., Аверков О.В., Щербо С.Н., Савина М.И., Туркина Т.И., Хатьков И.Е.Novikov A.A., Aleksandrova E.N., Bajmakanova G.E., Lukina G.V., Bodunova N.A., Vechorko V.I., Averkov O.V., Shcherbo S.N., Savina M.I., Turkina T.I., Khatkov I.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-alphabet.com/jour/article/view/3319

   Ингибиторы ЯК (ИЯК), оказывающие иммуносупрессивное действие, обусловленное прерыванием трансдукции сигналов от внеклеточных стимулов (включая цитокины) в клеточное ядро, активно применяются в лечении гипервоспалительного синдрома при COVID-19, что обусловливает необходимость поиска предикторов эффективного ответа на данный класс препаратов.

   Цель исследования

   Цель исследования. Оценка возможности применения сывороточной концентрации цитокинов в прогнозировании эффективности ИЯК при COVID-19.

   Материалы и методы

   Материалы и методы. Обследовано 86 больных с диагнозом COVID-19, мужчин – 50, женщин – 36. Возраст пациентов составлял 57,0 (50,0–65,0) года. Наличие SARS-CoV-2 подтверждено методом ПЦР. Контрольная группа – 30 здоровых доноров, соответствующих по полу и возрасту пациентам. Критерием эффективности ИЯК являлось выздоровление, неэффективности – переключение на другой препарат или летальный исход. Концентрацию IL-1β, –6, –8, –17, TNF-α и GM–CSF в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с использованием коммерческих тест-систем Invitrogen (США) согласно инструкциям фирмы-изготовителя.

   Результаты

   Результаты. У больных COVID-19, получавших барицитиниб (БТЦ), по сравнению со здоровыми лицами были повышены базальные (до приема ИЯК) сывороточные концентрации: IL-6, TNF-α – тофацитиниб (ТФТ); IL-6 – руксолитиниб (РЛТ); IL-6 и TNF-α. Отмечено снижение базальных уровней IL-1β и GM–CSF у пациентов, получавших ТФТ и РЛТ. Наиболее статистически сильно с диагнозом COVID-19 связаны базальные концентрации IL-6 и TNF-α. Через 5 дней лечения БТЦ отмечалось повышение уровня IL-8 по сравнению с базальным, снижение концентрации GM–CSF и незначительное повышение содержания IL-6 относительно здоровых доноров (p < 0,05 во всех случаях). Базальная концентрация IL-17 (выше 13,9 пг/мл) указывала на возможность успешного применения РЛТ (площадь под ROC-кривой = 0,99; ДЧ = 99 %; ДС = 80 %; ОП + = 5,0; ОП– = 0,2; ДИ: 0,9–1,0).

   Заключение

   Заключение. Определение базального уровня цитокинов может являться важным инструментом для предсказания эффективности ИЯК при лечении COVID-19.

   Janus kinases inhibitors (JAKi) have an immunosuppressive effect due to the normalization of levels of proinflammatory cytokines, are used in the treatment of cytokine storm in COVID-19. This fact makes it necessary to search a predictor of an efficacy of this small-molecules.

   The aim of the study

   The aim of the study. To evaluate the possibility of using cytokines in predicting the efficacy of JAKi in COVID-19.

   Materials and methods

   Materials and methods. We examined 86 patients with COVID-19: 50 men and 36 women. The age was 57,0; (50,0–65,0) years. The SARS-CoV-2 presence was confirmed by PCR. The control group consisted of 30 healthy donors matched by sex and age. The criterion for the efficacy of JAKi was recovery, in efficacy – switching to another drug, or death. The serum concentration of IL-1β, –6, –8, –17, TNF-α and GM–CSF by ELISA was estimates using Invitrogen test-systems (USA), according to the manufacturer’s instructions.

   Results

   Results. In COVID-19 patients who received baricitinib (BTC), compared with healthy individuals, basal (before JAKi starting) IL-6, TNF-α serum concentrations were increased; tofacitinib (TFT) – IL-6, ruxilitinib (RLT) – IL-6 and TNF-α. A decrease of IL-1β and GM–CSF serum concentration was noted before the start of TFT and RLT. Basal concentrations of IL-6 and TNF-α are most statistically strongly associated with the diagnosis COVID-19. After 5 days of treatment with BTC, there was an increase in IL-8 level compared to the basal, a decrease in the GM–CSF concentration and a slight increase IL-6 concentration relative to healthy donors (p < 0.05 in all cases). Basal concentration of IL-17 (more than 13.9 pg/ml) indicated the possibility of successful RLT treatment (area under the ROC-curve = 0.99; AP = 99 %; DS = 80 %; OP+ = 5.0; OP– = 0.2; CI: 0.9–1.0).

   Conclusions

   Conclusions. Basal serum concentration of cytokines may predict JAKi efficacy in COVID-19 patients.

COVID-19SARS-CoV-2ингибиторы янус-киназцитокиныCOVID-19SARS-CoV-2JAK inhibitorscytokinesИсследование не имело финансированияThe authors declare no funding for the studyReferencesСмирнов В. С., Тотолян А. А. Врожденный иммунитет при коронавирусной инфекции. Инфекция и иммунитет. 2020. Т. 10. № 2. С. 259–268.Smirnov V. S., Totolyan A. A. Innate immunity during coronavirus infection. Infection and immunity. 2020. Vol. 10. No. 2. Pp. 259–268.K. D. Liu, S. L. Gaffen, Goldsmith M. A. JAK/STAT signaling by cytokine receptors. Curr. Opin. Immunol. 1998; 3: 271–278. DOI: 10.1016/s0952–7915(98)80165–9.K. D. Liu, S. L. Gaffen, Goldsmith M. A. JAK/STAT signaling by cytokine receptors. Curr. Opin. Immunol. 1998; 3: 271–278. DOI: 10.1016/s0952–7915(98)80165–9.A. C. Kalil, T. F. Patterson, A. K. Mehta et al. ACTT-2 Study Group Members. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with COVID-19. N. Engl. J. Med. 2021; 384 (9): 795–807. DOI: 10.1056/nejmoa2031994A. C. Kalil, T. F. Patterson, A. K. Mehta et al. ACTT-2 Study Group Members. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with COVID-19. N. Engl. J. Med. 2021; 384 (9): 795–807. DOI: 10.1056/nejmoa2031994G. Levy, P. Guglielmelli, P. Langmuir, et al. JAK inhibitors and COVID-19. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2022; 10: e002838. DOI: 10.1136/jitc-2021–002838.G. Levy, P. Guglielmelli, P. Langmuir, et al. JAK inhibitors and COVID-19. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2022; 10: e002838. DOI: 10.1136/jitc-2021–002838.S. Satarker, A. Tom, R. Shaji et al. JAK-STAT Pathway Inhibition and their Implications in COVID-19 Therapy. Postgrad Med; 2020: 1–19. DOI: 10.1080/00325481.2020.1855921.S. Satarker, A. Tom, R. Shaji et al. JAK-STAT Pathway Inhibition and their Implications in COVID-19 Therapy. Postgrad Med; 2020: 1–19. DOI: 10.1080/00325481.2020.1855921.J. Hammersen, S. Birndt, K. Döhner et al. The JAK1/2 inhibitor ruxolitinib in patients with COVID-19 triggered hyperinflammation: The RuxCoFlam trial. Leukemia. 2023. DOI: 10.1038/s41375–023–01979-w. Epub ahead of print.J. Hammersen, S. Birndt, K. Döhner et al. The JAK1/2 inhibitor ruxolitinib in patients with COVID-19 triggered hyperinflammation: The RuxCoFlam trial. Leukemia. 2023. DOI: 10.1038/s41375–023–01979-w. Epub ahead of print.P. Mehta, D. McAuley, M. Brown et. al. HLH Across Specialty Collaboration, UK. COVID-19: Consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020; 395 (10229): 1033–1034. DOI: 10.1016/s0140–6736(20)30628–0.P. Mehta, D. McAuley, M. Brown et. al. HLH Across Specialty Collaboration, UK. COVID-19: Consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020; 395 (10229): 1033–1034. DOI: 10.1016/s0140–6736(20)30628–0.C. Qin, L. Zhou, Z. Hu et al. Dysregulation of Immune Response in Patients with Coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis. 2020 Jul 28; 71 (15): 762–768. DOI: 10.1093/cid/ciaa248.C. Qin, L. Zhou, Z. Hu et al. Dysregulation of Immune Response in Patients with Coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis. 2020 Jul 28; 71 (15): 762–768. DOI: 10.1093/cid/ciaa248.Samprathi M, Jayashree M. Biomarkers in COVID-19: An Up-To-Date Review. Front. Pediatr. 2021 Mar 30; 8: 607647. DOI: 10.3389/fped.2020.607647. PMID: 33859967; PMCID: PMC 8042162.Samprathi M, Jayashree M. Biomarkers in COVID-19: An Up-To-Date Review. Front. Pediatr. 2021 Mar 30; 8: 607647. DOI: 10.3389/fped.2020.607647. PMID: 33859967; PMCID: PMC 8042162.Karasahin EF, Sebin E, Akın Sen I, et al. The Value of Interleukin-17A as a Prognostic Indicator in COVID-19 Patients. Jundishapur J. Microbiol. 2022; 15 (11): e130316. doi: 10.5812/jjm-130316Karasahin EF, Sebin E, Akın Sen I, et al. The Value of Interleukin-17A as a Prognostic Indicator in COVID-19 Patients. Jundishapur J. Microbiol. 2022; 15 (11): e130316. doi: 10.5812/jjm-130316W. Hou, Y. Jin, H. Kang et al. Interleukin-6 (IL-6) and IL-17 synergistically promote viral persistence by inhibiting cellular apoptosis and cytotoxic T cell function. J. Virol. 2014; 88 (15): 8479–8489.W. Hou, Y. Jin, H. Kang et al. Interleukin-6 (IL-6) and IL-17 synergistically promote viral persistence by inhibiting cellular apoptosis and cytotoxic T cell function. J. Virol. 2014; 88 (15): 8479–8489.M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE 2 and TMPRSS 2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020; 181: 271–280, doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE 2 and TMPRSS 2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020; 181: 271–280, doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052A. Quintás-Cardama, K. Vaddi, P. Liu, et al. Preclinical characterization of the selective JAK1/2 inhibitor INCB 018424: Therapeutic implications for the treatment of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2010; 115: 3109–3117.A. Quintás-Cardama, K. Vaddi, P. Liu, et al. Preclinical characterization of the selective JAK1/2 inhibitor INCB 018424: Therapeutic implications for the treatment of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2010; 115: 3109–3117.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.