medalphabetМедицинский алфавитMedical alphabet2078-56312949-2807ООО «Альфмед»10.33667/2078-5631-2021-37-20-24medalphabet-2409Research ArticleУРОЛОГИЯUROLOGYТактика лечения новой подгруппы НЭО Grade 3 в первой линии терапииTreatment tactics of new NET G3 subgroup in first line of therapyhttps://orcid.org/0000-0002-5574-9970ЕвдокимоваЕ. В.EvdokimovaE. V.

Евдокимова Екатерина Вадимовна, аспирант отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) № 1

Москва

Evdokimova Ekaterina V., post-graduate student of Medicinal Methods of Treatment (Chemotherapy) No. 1 Dept

Moscow

ekaterinagalinovna@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7728-9533АртамоноваЕ. В.ArtamonovaE. V.

Артамонова Елена Владимировна, д. м. н., проф. кафедры онкологии и лучевой терапии;  зав. отделением лекарственных методов лечения (химиотерапевтическим) № 11

Москва

Artamonova Elena V., DM Sci (habil.), professor at Oncology and Radiotherapy Dept, head of Medicinal Methods of Treatment (Chemotherapy) No. 1 Dept

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-4550-2069ДелекторскаяВ. В.DelectorskayaV. V.

Делекторская Вера Владимировна, д. м. н., зав. отделом морфологической и молекулярно-генетической диагностики опухолей

Москва

Delektorskaya Vera V., DM Sci (habil.), head of Morphological and Molecular-Genetic Diagnostics Dept

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-0019-3765ЧемерисГ. Ю.ChemerisG. Yu.

Чемерис Галина Юрьевна, к. б. н., с. н. с. отдела морфологической и молекулярно-генетической диагностики опухолей

Москва

Chemeris Galina Y., PhD Bio Sci, senior researcher at Morphological and Molecular-Genetic Diagnostics Dept

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-2017-6324ЕмельяноваГ. С.EmelyanovaG. S.

Емельянова Галина Сергеевна, к. м. н., доцент кафедры ФПДО

Москва

Emelyanova Galina S., PhD Med, associate professor at Oncology Dept of Faculty of Continuing Professional Education

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-2981-7666БагроваС. Г.BagrovaS. G.

Багрова Светлана Геннадьевна, к. м. н., н. с. отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтического) № 11

Москва

Bagrova Svetlana G., PhD Med, researcher at Medicinal Methods of Treatment (Chemotherapy) No. 1 Dept

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-5548-1724МарковичА. А.MarkovichA. A.

Маркович Алла Анатольевна, к. м. н., с. н. с. научно-консультативного отделения

Москва

 

Markovich Alla A., PhD Med, senior researcher at Scientific Advisory Dept

Moscow

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина» Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Centre of Oncology n. a. N. N. BlokhinRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина» Минздрава России; ФГAOУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени И. И. Пирогова» Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Centre of Oncology n. a. N. N. Blokhin; Russian National Research Medical University n. a. N. I. PirogovRussian FederationФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А. И. Евдокимова» Минздрава РоссииРоссияMoscow State University of Medicine and Dentistry n. a. A. I. EvdokimovRussian Federation202102012022037Диагностика и онкотерапия (4)2024Copyright © Евдокимова Е.В., Артамонова Е.В., Делекторская В.В., Чемерис Г.Ю., Емельянова Г.С., Багрова С.Г., Маркович А.А., 20222022Евдокимова Е.В., Артамонова Е.В., Делекторская В.В., Чемерис Г.Ю., Емельянова Г.С., Багрова С.Г., Маркович А.А.Evdokimova E.V., Artamonova E.V., Delectorskaya V.V., Chemeris G.Y., Emelyanova G.S., Bagrova S.G., Markovich A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.med-alphabet.com/jour/article/view/2409Введение

Введение. Впервые подгруппа нейроэндокринных опухолей (НЭО) III степени злокачественности (G3) была выделена в 2017 году для опухолей поджелудочной железы. НЭО G3 – это группа новообразований, схожих по морфологическим признакам с НЭО низкой и средней степени злокачественности, но со скоростью пролиферации, превышающей пороговые значения для НЭО G1/2. В то же время НЭО G3 клинически и генотипически отличаются от подгруппы низкодифференцированных нейроэндокринных карцином (НЭК). В то время как для нейроэндокринных карцином характерны мутации генов TP53, DAXX/ATRX/MEN 1, в НЭО G3 эти мутации отсутствуют. В НЭО G3, как правило, определяется экспрессия RB 1 при отсутствии мутации TP53. Также НЭО G3 обладают более высокой лекарственной чувствительностью и индолентным течением заболевания. Так, в 2019 году подгруппа НЭО G3 была включена в патоморфологическую классификацию Всемирной организации здравоохранения опухолей желудочно-кишечного тракта с целью унификации данных и выработки единой стратегии подходов к лечению данной группы пациентов. Однако к настоящему моменту подгруппа НЭО G3 находится в так называемой серой зоне, так как тактика лекарственной терапии для данной группы опухолей до сих пор не определена.

Цели и задачи

Цели и задачи. Целью исследования является: 1) выработать оптимальную стратегию лекарственного лечения первой линии НЭО G3; 2) оценить эффективность и переносимость новой опции терапии НЭО препаратом Араноза; 3) определение рецепторного статуса НЭО G3 в сравнении со смежными группами НЭО G2 и крупноклеточными нейроэндокринными карциномами (КНЭК) 4) оценить эффективность других режимов химиотерапии и биотерапии аналогами соматостатина.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включено 153 пациента с НЭН различных локализаций. Методом иммуногистохимии больные были подразделены на группы: НЭО G3 (n = 53, медиана ki‑67 36,4 % [21,0–60,0 %]), НЭО G2 (n = 50, медиана ki‑67 15,7 % [2,1–20,0 %]), КНЭК (n = 47, медиана ki‑67 69,0 % [38,0–96,0 %]). Пациентам НЭО G3 проводилась химиотерапия (ХТ) первой линии Аранозой (n = 19) в режиме XELOX (n = 8), TemCAP (n = 11) и платиносодержащими режимами (n = 10). Анализ базы данных проведен с помощью программы IBM SPSS Statistics 26.0.

Результаты

Результаты. Из 153 пациентов НЭН в группу НЭО G3 вошли 53 (34,6 %) пациента. Нами проведен проспективный анализ данной подгруппы пациентов. При оценке эффективности лечения получены следующие данные: медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе Аранозы составила 19,3 ± 5,9 месяца (95 % ДИ: 7,7–30,8), в группе XELOX – 10,8 ± 3,6 месяца (3,7–17,8), в группе TemCAP – 14,8 ± 4,2 месяца (6,6–23,1), и в группе платиносодержащих комбинаций – 4,4 ± 1,9 месяца (0,6–8,2), результат статистически значим (p = 0,01). Частота контроля заболевания (ЧКЗ) в группе Аранозы составила 73,6 %, частота объективных ответов (ЧОО) – 36,8 %, прогрессирование заболевания (ПЗ) наблюдалось в 21,1 % случаев. В группе XELOX ЧОО составила 62,5 %, стабилизация болезни наблюдалась в 50,0 % случаев, ПЗ – в 25,0 %. В группе TemCAP ЧКЗ составила 63,6 %, ЧОО наблюдался в 9,1 %, ПЗ – в 18,2 % случаев. В группе платиносодержащих режимов стабилизация болезни наблюдалась в 40,0 % случаев, ПЗ было отмечено в 50,0 % случаев (p = 0,05).

Заключение

Заключение. Согласно полученным данным, наиболее эффективными режимами первой линии с высокой медианой ВБП и ЧОО являются Араноза или режим TemCAP в комбинации с аналогами соматостатина.

Considering the fact that the group of neuroendocrine carcinomas (NECs) grade 3 is heterogenous, in the year of 2017 a new subgroup of welldifferentiated neuroendocrine tumors grade 3 (NETs G3) was described. NETs G3 are tumors with more favorable prognosis and less sensitive to platinum-based chemotherapy regimens than NECs, they also have peculiar morphogenetical qualities: lower ki‑67 index (mean 35.0 %), higher somatostatin receptors expression, absence of DAXX/ATRX/MEN 1 genes mutation, p53 expression in the absence of TP53 mutation. Nowadays treatment standard for NETs G3 subgroup is still remain unclear due to lack of prospective clinical trials. At the same time taking in note historical retrospective data, NETs G3 should be treated in line with NETs G1/G2 and only patients with higher ki‑67 index can be treated as NECs with platinum-based chemotherapy. In our non-randomised phase II prospective trial, we accessed the efficacy of different chemotherapy regimens in combination with somatostatin analogues in new NETs G3 subgroup. 153 patients with IHC-confirmed neuroendocrine neoplasm diagnose were included: NETs G3 n = 53 mean ki‑67 36.4 % [21.0–60.0 %], NETs G2 n = 50 mean ki‑67 15.7 % [2.1–20.0 %], NECs n = 50 mean ki‑67 69.0 % [38.0–96.0 %]). Patients from NETs G3 subgroup received 4 chemotherapy regimens: Aranose (n = 19), Aranose (arabinopiranosilmethyl nitrosocarbamide, ALK, – cytostatic drug with a chemical structure similar to Streptozotocin and Nitrosomethylurea, approved in Russian Federation for melanoma and welldifferentiated neuroendocrine tumors treatment), XELOX (n = 8), TemCAP (n = 11), EP/EC (n = 10). mPFS in Aranose-subgroup was 19.3 ± 5.9 months (95 % CI: 7.7–30.8), in XELOX – 10.8 ± 3.6 months (3.7–17.8), in TemCAP – 14.8 ± 4.2 months (6.6–23.1) and in platinum-based regimens – 4.4 ± 1.9 months (0.6–8.2) (p = 0.01). DCR in Aranose subgroup was 73.6 % and ORR – 36.8 %, PDR – 21.1 %, in XELOX subgroup ORR was 62.5 %, SDR was 50.0 % and PDR – 25.0 %, in TemCAP subgroup DCR was 63.6 %, ORR – 9.1 %, PDR – 18.2 % and in platinum-based regimens SDR was 40.0 %, PDR – 50.0 % (p = 0.05).

нейроэндокринные опухолиgrade 3нейроэндокринные неоплазиивысокодифференцированныевысокозлокачественныеНЭО G3НЭНneuroendocrine tumorsgrade 3neuroendocrine neoplasiashighly differentiatedhigh-gradeNET G3NENReferencesBosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND. WHO classification of tumours of the digestive system, 4th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2010.Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND. WHO classification of tumours of the digestive system, 4th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2010.Lloyd RV, Osamura RY, Kloeppel G et al. eds. WHO classification of tumours of endocrine organs, vol. 10. 4th ed. Lyon: Interna-tional Agency for Research on Cancer, 2017.Lloyd RV, Osamura RY, Kloeppel G et al. eds. WHO classification of tumours of endocrine organs, vol. 10. 4th ed. Lyon: Interna-tional Agency for Research on Cancer, 2017.Frizziero M., Chakrabarty B., Nagy B., Lamarca A., Hubner R. A., Valle J. W., & McNamara M.G. (2020). Mixed Neuroendocrine Non-Neuroendocrine Neoplasms: A Systematic Review of a Controversial and Underestimated Diagnosis. Journal of Clinical Medicine, 9 (1), 273. DOI: 10.3390/jcm9010273.Frizziero M., Chakrabarty B., Nagy B., Lamarca A., Hubner R. A., Valle J. W., & McNamara M.G. (2020). Mixed Neuroendocrine Non-Neuroendocrine Neoplasms: A Systematic Review of a Controversial and Underestimated Diagnosis. Journal of Clinical Medicine, 9 (1), 273. DOI: 10.3390/jcm9010273.Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG. WHO classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC; 2015.Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG. WHO classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC; 2015.Moreira AL. Ocampo PSS, Xia Y, et al. A Grading System for Invasive Pulmonary Adenocarcinoma: A Proposal from the International Association for the Study of Lung Cancer Pathology Committee. J Thorac Oncol. 2020; 15 (10): 1599–1610.Moreira AL. Ocampo PSS, Xia Y, et al. A Grading System for Invasive Pulmonary Adenocarcinoma: A Proposal from the International Association for the Study of Lung Cancer Pathology Committee. J Thorac Oncol. 2020; 15 (10): 1599–1610.Pavel M., O’Toole D., Costa F., Capdevila J., Gross D., … Kianmanesh R. (2016). ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site. Neuroendocrinology, 103 (2), 172–185.Pavel M., O’Toole D., Costa F., Capdevila J., Gross D., … Kianmanesh R. (2016). ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site. Neuroendocrinology, 103 (2), 172–185.Sorbye H., Welin S., Langer S. W., Vestermark L. W., Holt N., Osterlund P., … Knigge U. (2012). Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): The NORDIC NEC study. Annals of Oncology, 24 (1), 152–160.Sorbye H., Welin S., Langer S. W., Vestermark L. W., Holt N., Osterlund P., … Knigge U. (2012). Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): The NORDIC NEC study. Annals of Oncology, 24 (1), 152–160.Coriat R., Walter T., Terris B., Couvelard A., & Ruszniewski P. (2016). Gastroenteropancreatic Well-Differentiated Grade 3 Neuroendocrine Tumors: Review and Position Statement. The Oncologist, 21 (10), 1191–1199. DOI: 10.1634/theoncologist.2015–0476.Coriat R., Walter T., Terris B., Couvelard A., & Ruszniewski P. (2016). Gastroenteropancreatic Well-Differentiated Grade 3 Neuroendocrine Tumors: Review and Position Statement. The Oncologist, 21 (10), 1191–1199. DOI: 10.1634/theoncologist.2015–0476.Shibuya H., Hijioka S., Sakamoto Y., Ito T., Ueda K., Komoto I., … Okusaka T. (2018). Multi-center clinical evaluation of streptozocin-based chemotherapy for advanced pancreatic neuroendocrine tumors in Japan: focus on weekly regimens and monotherapy. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. DOI: 10.1007/s00280–018–3656-y.Shibuya H., Hijioka S., Sakamoto Y., Ito T., Ueda K., Komoto I., … Okusaka T. (2018). Multi-center clinical evaluation of streptozocin-based chemotherapy for advanced pancreatic neuroendocrine tumors in Japan: focus on weekly regimens and monotherapy. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. DOI: 10.1007/s00280–018–3656-y.Dilz L.-M., Denecke T., Steffen I. G., Prasad V., von Weikersthal L. F., Pape U.-F., … Pavel M. (2015). Streptozocin/5-fluorouracil chemotherapy is associated with durable response in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumours. European Journal of Cancer, 51 (10), 1253–1262.Dilz L.-M., Denecke T., Steffen I. G., Prasad V., von Weikersthal L. F., Pape U.-F., … Pavel M. (2015). Streptozocin/5-fluorouracil chemotherapy is associated with durable response in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumours. European Journal of Cancer, 51 (10), 1253–1262.Ono H., Kudo A., Akahoshi K., Ogura T., Ogawa K., Ban D., … Tanabe M. (2019). Combination of weekly streptozocin and oral S‑1 treatment for patients of unresectable or metastatic pancreatic neuroendocrine neoplasms. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology.Ono H., Kudo A., Akahoshi K., Ogura T., Ogawa K., Ban D., … Tanabe M. (2019). Combination of weekly streptozocin and oral S‑1 treatment for patients of unresectable or metastatic pancreatic neuroendocrine neoplasms. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology.Apostolidis L., DalBuono A.; Merola E.; Jann H.; Jäger D.; Wiedenmann B.; Winkler E. C.; Pavel M. Multicenter Analysis of Treatment Outcomes for Systemic Therapy in Well Differentiated Grade 3 Neuroendocrine Tumors (NET G3). Cancers 2021, 13, 1936.Apostolidis L., DalBuono A.; Merola E.; Jann H.; Jäger D.; Wiedenmann B.; Winkler E. C.; Pavel M. Multicenter Analysis of Treatment Outcomes for Systemic Therapy in Well Differentiated Grade 3 Neuroendocrine Tumors (NET G3). Cancers 2021, 13, 1936.Thomas K., Voros B. A., Meadows-Taylor M., Smeltzer M. P., Griffin R., Boudreaux J. P., … Ramirez R. A. (2020). Outcomes of Capecitabine and Temozolomide (CAPTEM) in Advanced Neuroendocrine Neoplasms (NENs). Cancers, 12 (1), 206.Thomas K., Voros B. A., Meadows-Taylor M., Smeltzer M. P., Griffin R., Boudreaux J. P., … Ramirez R. A. (2020). Outcomes of Capecitabine and Temozolomide (CAPTEM) in Advanced Neuroendocrine Neoplasms (NENs). Cancers, 12 (1), 206.Chan D. L., Bergsland E. K., Chan J. A., Gadgil R., Halfdanarson T. R., Hornbacker K., Kelly V., Kunz P. L., McGarrah P.W., Raj N. P., Reidy D. L., Thawer A., Whitman J., Wu L., Becker C. and Singh S. (2021), Temozolomide in Grade 3 Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms: A Multicenter Retrospective Review. The Oncol.Chan D. L., Bergsland E. K., Chan J. A., Gadgil R., Halfdanarson T. R., Hornbacker K., Kelly V., Kunz P. L., McGarrah P.W., Raj N. P., Reidy D. L., Thawer A., Whitman J., Wu L., Becker C. and Singh S. (2021), Temozolomide in Grade 3 Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms: A Multicenter Retrospective Review. The Oncol.Pellat A., Dreyer C., Couffignal C., Walter T., Lombard-Bohas C., Niccoli P., … Raymond E. (2018). Clinical and Biomarker Evaluations of Sunitinib in Patients with Grade 3 Digestive Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology, 107 (1), 24–31.Pellat A., Dreyer C., Couffignal C., Walter T., Lombard-Bohas C., Niccoli P., … Raymond E. (2018). Clinical and Biomarker Evaluations of Sunitinib in Patients with Grade 3 Digestive Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology, 107 (1), 24–31.Panzuto F., Rinzivillo M., Spada F., Antonuzzo L., Ibrahim T., Campana D., … Delle Fave G. (2017). Everolimus in Pancreatic Neuroendocrine Carcinomas G3. Pancreas, 46 (3), 302–305.Panzuto F., Rinzivillo M., Spada F., Antonuzzo L., Ibrahim T., Campana D., … Delle Fave G. (2017). Everolimus in Pancreatic Neuroendocrine Carcinomas G3. Pancreas, 46 (3), 302–305.Lamberti G., Pusceddu S., Ibrahim T., Bongiovanni A., Berardi R., Torniai M., … Campana D. (2020). 1169P First-line fluoropyrimidine and oxaliplatin chemotherapy in gastro-entero-pancreatic grade 3 well-differentiated neuroendocrine tumours (NET G3). Annals of Oncology, 31, S 776.Lamberti G., Pusceddu S., Ibrahim T., Bongiovanni A., Berardi R., Torniai M., … Campana D. (2020). 1169P First-line fluoropyrimidine and oxaliplatin chemotherapy in gastro-entero-pancreatic grade 3 well-differentiated neuroendocrine tumours (NET G3). Annals of Oncology, 31, S 776.Rinke A., Müller H.-H., Schade-Brittinger C., Klose K.-J., Barth P., Wied M., … Arnold R. (2009). Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients with Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors: A Report from the PROMID Study Group. Journal of Clinical Oncology, 27 (28), 4656–4663.Rinke A., Müller H.-H., Schade-Brittinger C., Klose K.-J., Barth P., Wied M., … Arnold R. (2009). Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients with Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors: A Report from the PROMID Study Group. Journal of Clinical Oncology, 27 (28), 4656–4663.Effects of lanreotide autogel/depot (LAN) in pancreatic neuroendocrine tumors (pNETs): A subgroup analysis from the CLARINET study. Alexandria T. Phan, Martyn E. Caplin, Marianne E. Pavel, Jaroslaw B Cwikla, Markus Raderer, Eva Sedláčková, Guillaume Cadiot, Edward M. Wolin, Jaume Capdevila, Lucy Wall, Guido Rindi, Alison Langley, Edda Gomez-Panzani, Philippe B. Ruszniewski, and on behalf of the CLARINET Study Group Journal of Clinical Oncology 2015 33: 3 suppl, 233–233.Effects of lanreotide autogel/depot (LAN) in pancreatic neuroendocrine tumors (pNETs): A subgroup analysis from the CLARINET study. Alexandria T. Phan, Martyn E. Caplin, Marianne E. Pavel, Jaroslaw B Cwikla, Markus Raderer, Eva Sedláčková, Guillaume Cadiot, Edward M. Wolin, Jaume Capdevila, Lucy Wall, Guido Rindi, Alison Langley, Edda Gomez-Panzani, Philippe B. Ruszniewski, and on behalf of the CLARINET Study Group Journal of Clinical Oncology 2015 33: 3 suppl, 233–233.Oana Popa, Sorina Maria Taban, Stelian Pantea, Andrei Dorel Plopeanu, Robert Alexandru Barna, Marioara Cornianu, Anca-Ariana Pascu and Alis Liliana Carmen Dema1. The new WHO classification of gastrointestinal neuroendocrine tumors and immunohistochemical expression of somatostatin receptor 2 and 5. Experimental and therapeutic medicine 22: 1179, 2021.Oana Popa, Sorina Maria Taban, Stelian Pantea, Andrei Dorel Plopeanu, Robert Alexandru Barna, Marioara Cornianu, Anca-Ariana Pascu and Alis Liliana Carmen Dema1. The new WHO classification of gastrointestinal neuroendocrine tumors and immunohistochemical expression of somatostatin receptor 2 and 5. Experimental and therapeutic medicine 22: 1179, 2021.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.